Гиотриф®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг. Во флаконе из полипропилена с навинчивающейся пластиковой крышкой с поглотителем влаги, 30 шт. 1 фл. в картонной пачке.

Таблетки, 20 мг: круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой от белого до слабо желтоватого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т20» — на другой.

Таблетки, 30 мг: круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т30» — на другой.

Таблетки, 40 мг: круглые двояковыпуклые со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т40» — на другой.

Таблетки, 50 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, на поперечном разрезе ядро почти белого цвета, с гравировкой символа компании Берингер Ингельхайм на одной стороне и «Т50» — на другой.

Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до или спустя 3 ч после приема пищи. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой.

Немелкоклеточный рак легкого. В качестве терапии первой линии или у пациентов, которые ранее не получали ингибиторы протеинтирозинкиназы EGFR рекомендуемая доза составляет 40 мг 1 раз в день.

Лечение должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. таблицу 1).

Максимальная суточная доза во всех клинических случаях составляет 50 мг.

Особые указания по дозированию

Повышение дозы. В случае переносимости препарата Гиотриф^® в дозе 40 мг/сут в течение первых 3 нед лечения, т.е. в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других вызываемых препаратом нежелательных явлений (степень тяжести >1 по классификации CTCAE¹) доза препарата может быть увеличена до 50 мг/сут. Доза препарата не должна повышаться в тех случаях, когда она ранее снижалась.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций. Преодолеть нежелательные реакции организма (например тяжелая непрекращающаяся диарея или кожная сыпь) можно путем перерыва в лечении или уменьшения дозы препарата (см. таблицу 1).

Информация об изменении дозы в случае нежелательных реакций

¹ Единые терминологические критерии для нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0) NCI (National Cancer Institute)

² В случае развития диареи должны незамедлительно применяться противодиарейные средства (например лоперамид). Их применение продолжается до прекращения диареи.

³ Для диареи — более 48 ч, для сыпи — более 7 дней.

⁴ Если пациент не переносит дозу 20 мг/сут, следует иметь в виду окончательную отмену препарата.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принимать во внимание возможность развития интерстициальной болезни легких (ИБЛ). В этих случаях Гиотриф^® должен временно отменяться до получения результатов обследования. Если наличие ИБЛ подтверждается, лечение препаратом следует отменить. При необходимости проводится соответствующее лечение.

Пропуск дозы. Если доза препарата пропущена, ее нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Но если до приема следующей запланированной дозы осталось не более 8 ч, пропущенную дозу принимать не следует.

Нарушение функции почек. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции почек изменение начальной дозы препарата не требуется. Лечение препаратом Гиотриф^® пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не рекомендуется.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкими или средней степени тяжести нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) изменение начальной дозы препарата не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) афатиниб не изучался. Лечение препаратом Гиотриф^® у этих пациентов не рекомендуется.

Возраст, раса, пол. Изменение дозы в зависимости от возраста, расы или пола пациентов не требуется.

Альтернативный способ приема. Если прием целых таблеток препарата невозможен, они могут быть диспергированы примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать взвесь в течение 15 мин до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную взвесь нужно принять незамедлительно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсия также может применяться с помощью желудочного зонда.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко — (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кровотечение из носа; часто — ринорея; нечасто — ИБЛ; одышка^*, кашель^*, пневмонит^*, дистресс-синдром^*.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит; часто — хейлит, диспепсия; тошнота^*, рвота^*, запор^*.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ, ACT; повышение концентрации общего билирубина^*, цитолитический гепатит^*, печеночная недостаточность^*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей^*.

Со стороны ССС: сердечная недостаточность^*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — спазмы мышц; боль в спине^*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Инфекции и инвазии: очень часто — паронихия; часто — цистит.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия.

Нарушения общего характера: часто — пирексия; утомляемость^*.

Нарушения, выявленные при исследованиях: часто — уменьшение массы тела; анемия^*, нейтропения^*, повышение активности ЩФ^*.

^* Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Гиотриф^® не доказана.

Индукторы/ингибиторы гликопротеина-Р

На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для гликопротеина-P. Изменение концентраций других субстратов гликопротеина-P в плазме во время применения препарата Гиотриф^® считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов гликопротеина-P может изменить воздействие афатиниба.

Гиотриф^® может безопасно комбинироваться с ингибиторами гликопротеина-P (такие как ритонавир) одновременно с приемом или после приема препарата Гиотриф^®. Если же сильные ингибиторы гликопротеина-Р (включая например ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема препарата Гиотриф^®, возможно увеличение воздействия афатиниба; в этих случаях Гиотриф^® необходимо применять с осторожностью.

Сильные индукторы гликопротеина-Р (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать экспозицию афатиниба.

Лекарственные транспортные системы

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования транспортных молекул ОАТВ1B1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 и ОСT3 маловероятны.

Исследования in vitro показали, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортера белка резистентности к раку молочной железы.

Влияние индукторов и ингибиторов изоферментов CYP на афатиниб

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования или индукции изоферментов CYP одновременно применяющимися лекарственными препаратами маловероятны. У человека установлено, что метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют в метаболизме афатиниба незначительную роль. Приблизительно 2% от величины дозы афатиниба метаболизировались FMO3 и путем СУР3А4-зависимого N-деметилирования, содержание метаболитов было настолько низким, что не определялось количественно

УДФ-ГТ 1A1

Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что межлекарственные взаимодействия с афатинибом вследствие ингибирования УДФ-ГТ 1А1 маловероятны.

Симптомы: в клинических исследованиях у ограниченного числа пациентов изучались дозы 160 мг один раз в день в течение 3 дней и 100 мг один раз в день в течение 2 нед. Нежелательными явлениями, наблюдавшимися при использовании этих доз, были прежде всего кожные высыпания (сыпь/акне) и желудочно-кишечные расстройства (в основном диарея). Применение препарата в дозе 360 мг совместно с другими ЛС сопровождалось следующими нежелательными явлениями: тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (превышавший ВГН более чем в 1,5 раза).

Лечение: специфического антидота препарата нет. При подозрении па передозировку необходимо отменить Гиотриф^® и провести симптоматическую терапию. При наличии показаний удалить невсосавшийся афатиниб можно путем промывания желудка или индукции рвоты.

Исследования у беременных женщин не проводились. Поэтому потенциальный риск дли человека неизвестен. В доклинических исследованиях афатиниба при использовании доз, достигавших и превышавших летальные дозы для самок животных, признаки тератогенности не отмечались. Нежелательные изменения отмечались только при использовании доз, значительно превышавших токсические.

Женщинам с сохраненной способностью к зачатию следует рекомендовать избегать беременности во время лечения. Во время терапии и в течение, по крайней мере, 2 нед после применения последней дозы препарата должны использоваться адекватные методы контрацепции. Если Гиотриф^® используется во время беременности, или если беременность развивается во время использования препарата Гиотриф^®, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

На основании данных доклинических исследований проникновение афатиниба в грудное молоко считается вероятным. Нельзя исключить наличие риска для грудного ребенка. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отказаться от кормления грудью.

Исследования фертильности с использованием препарата Гиотриф^® у человека не проводились. Существующие доклинические данные о токсикологии свидетельствуют о влиянии препарата на репродуктивные органы в случае применения высоких доз. Поэтому исключить отрицательное воздействие терапии на фертильность у человека не представляется возможным.

Оценка статуса мутации EGFR

Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея

Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 нед терапии при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой. Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции

Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение препаратом нужно прервать или прекратить.

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

ИБЛ

Исследования у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводились. У всех пациентов с острым началом и/или необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, Гиотриф^® следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

Значительные нарушения функции печени

У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуется периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения препаратом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом нужно прекратить.

Кератит

В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом Гиотриф^® нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе Гиотриф^® должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

Функция левого желудочки сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенное удлинение интервала QTcF. Изменения показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдались, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца Гиотриф^® не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением препарата Гиотриф^® и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка. В тех случаях, когда значения фракции выброса левою желудочка снижаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Комбинация с винорельбином у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы

Ранний промежуточный анализ общей выживаемости пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании III фазы показал более высокую смертность у пациентов, получающих Гиотриф^® в комбинации с винорельбином, по сравнению с комбинацией трастузумаба и винорельбина. Частота побочных эффектов (такие как диарея, сыпь) и случаев со смертельным исходом, связанных с инфекциями и прогрессированием опухоли, также была выше у пациентов, принимавших комбинацию препарата Гиотриф^® с винорельбином по сравнению с комбинацией трастузумаба и винорельбина. Гиотриф^® в сочетании с винорельбином не следует применять у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными вилами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводились.

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ. Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ. Бингерштрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России: ООО «Берингер Ингельхайм». 125171, Москва, Ленинградское ш., 16а, стр. 3.

Тел.: 7 (495) 544-50-44; факс: 7 (495) 544-56-20.