Для цитирования. Котов А.С. Эффективность и безопасность Церебролизина у пациентов с эпилепсией, имеющих когнитивные нарушения // РМЖ. 2015. No 24. С. 1450–1454.
ВведениеТе или иные когнитивные нарушения описаны у большинства пациентов любого возраста с любыми формами эпилепсии [1, 2]. Среди всех причин, ведущих к когнитивному снижению у пациентов с эпилепсией, можно выделить 3 основные группы:
• заболевание или состояние, поражающее головной мозг и являющееся причиной как приступов, так и когнитивных нарушений (например, травма, инсульт, энцефалит, диффузная энцефалопатия и т. д.);
• прямое негативное воздействие приступов на когнитивные функции (например, мнестические нарушения у пациентов с височными приступами);
• негативное влияние на когнитивные функции антиэпилептических препаратов (АЭП) (например, фенобарбитала) [3].
Разумеется, в реальной клинической практике все 3 фактора, как правило, действуют параллельно, и точно установить «удельный вес» каждого из них не представляется возможным. Следует учитывать, что помимо вышеизложенных факторов обусловливать когнитивное снижение у пациента с эпилепсией может параллельно протекающий паталогический процесс, не связанный с эпилепсией, но ведущий к интеллектуально-мнестическому снижению (например, различные формы деменции), хотя в этом случае вопрос о том, связана ли эпилепсия с дементирующим процессом или нет, во многих случаях остается дискутабельным.
Для коррекции когнитивных нарушений у пациентов с эпилепсией используются несколько типов воздействий:
– ликвидация причины приступов (например, хирургия эпилепсии);
– подавление приступов АЭП;
– назначение АЭП с условно нейтральным или позитивным влиянием на когнитивные функции [4];
– применение препаратов для лечения деменции;
– терапия неспецифическими ноотропными препаратами, способными влиять на энергетический обмен, микроциркуляцию, нейропластичность, процессы нейротрансмиссии и т. д. По некоторым данным, ряд этих препаратов может снижать частоту эпилептических приступов [5, 6].
Целью нашей работы было изучение влияния Церебролизина на когнитивные функции и частоту приступов у пациентов с эпилепсией, имеющих когнитивные нарушения.
Материалы и методы
Среди пациентов старше 18 лет, обратившихся за помощью к эпилептологу, было проведено тестирование с использованием опросника MoCA. Критериями включения в исследование были:
– достоверный диагноз эпилепсии (клинические и инструментальные данные, подтверждающие или не противоречащие диагнозу «эпилепсия»);
– наличие у пациента когнитивных нарушений (оценка ≤25 баллов по MoCA);
– стабильная терапия АЭП на протяжении не менее 3 мес. до визита к врачу;
– регулярная фиксация пациентом всех приступов на протяжении не менее 3 мес. до визита к врачу.
Основными критериями, ограничивающими число пациентов, которых можно было включить в исследование, были стабильная терапия АЭП и регулярный учет приступов на протяжении 3 мес. до визита к врачу.
Клиническая практика показывает, что большинство пациентов (особенно не наблюдающихся у эпилептолога на регулярной основе) либо совсем не ведет учет приступов, либо фиксирует только «тяжелые» (генерализованные судорожные) приступы. Еще более затруднен учет приступов у лиц с когнитивными нарушениями (они попросту забывают отмечать прошедшие приступы в дневнике приступов). Единственным способом преодолеть это ограничение было включение в исследование пациентов с относительно редкими (обычно не чаще 1 р./мес.) и стереотипными приступами, наличие которых пациенты или их родственники фиксировали, обводя числа в карманном календаре.
Стабильная терапия одним и тем же (одними и теми же) АЭП в одинаковой дозе на протяжении не менее 3 мес. до визита была необходимым условием потому, что смена препаратов или их дозировки могли сами по себе влиять на частоту приступов и/или когнитивный статус пациентов. Как и следовало ожидать, большинство пациентов, получающих льготные АЭП, сталкивались с регулярной дженерической заменой препаратов, что в ряде случаев вело к изменению дозировки используемого лекарства и нередко – к ухудшению переносимости терапии.
Таким образом, «типичным портретом» пациента – кандидата на участие в исследовании был следующий набор параметров:
• Длительное наблюдение у эпилептолога, предшествующее назначению Церебролизина (больной осознал необходимость регулярного ведения дневника приступов и делает это сам или с помощью родственников).
• Стабильное течение заболевания с относительно редкими и нетяжелыми приступами.
• Удовлетворенность текущей терапией и нежелание ее менять (что гарантирует стабильность приема АЭП и, следовательно, нивелирует влияние смены АЭП на когнитивный статус и частоту приступов).
• Получение льготных препаратов (как правило, карбамазепина и вальпроатов), что обусловливает регулярные визиты к эпилептологу «для получения новых заключений на выдачу лекарств».
В соответствии с обычной практикой проведения клинических исследований у пациентов с эпилепсией в исследование не были включены пациенты с тяжелыми психическими нарушениями, некомплаентностью, тяжелыми соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, процессуальными поражениями головного мозга (растущие опухоли или текущие воспалительные процессы в головном мозге).
Результаты и обсуждение
В рамках специализированного эпилептологического приема было выявлено 24 пациента, удовлетворяющих вышеприведенным критериям. Всем больным был рекомендован Церебролизин 10,0 в/в ежедневно № 10 или 5,0 в/м ежедневно № 20. Назначение препарата осуществлялось в строгом соответствии с показаниями к назначению, указанными в инструкции к препарату:
– болезнь Альцгеймера;
– синдром деменции различного генеза;
– хроническая цереброваскулярная недостаточность;
– ишемический инсульт;
– травматические повреждения головного и спинного мозга.
При этом основным показанием к назначению препарата, как и следовало ожидать, был второй пункт – «синдром деменции различного генеза». Отметим, что в исследование не были включены пациенты, с детства страдающие отставанием в нервно-психическом развитии или когнитивными нарушениями.
Также следует подчеркнуть, что эпилепсия не является противопоказанием к назначению Церебролизина (хотя в противопоказаниях и указан эпилептический статус). Однако эпилептический статус представляет собой принципиально иное состояние, чем дискретные самокупирующиеся эпилептические приступы [7].
Потенциальная польза от назначения Церебролизина у пациентов с эпилепсией может быть обусловлена механизмом действия препарата, а именно стимуляцией нейропластичности за счет эффекта, аналогичного воздействию нейротрофических факторов [8].
На основании дневников, которые вели пациенты в предшествующие 3 мес., было вычислено общее количество приступов (табл. 1).
При тестировании по шкале МоСА все пациенты имели относительно умеренное когнитивное снижение (укладываясь в интервал 14–25 баллов), причем у 20 больных из 24 оценка составляла > 18 баллов. Тем не менее на основании клинической картины заболевания и результатов выполнения конкретных заданий в структуре теста МоСА больные были разделены на несколько подгрупп:
• Пациенты пожилого возраста, имеющие нарушения памяти с трудностями узнавания и неэффективностью подсказок ранее заученных слов, относительную сохранность речи, гнозиса и праксиса (n=3). Данная группа пациентов имела клиническую картину ранней стадии деменции альцгеймеровского типа (далее – подгруппа с деменцией альцгеймеровского типа).
• Пациенты любого возраста с наличием очагового поражения головного мозга (травматического, сосудистого, воспалительного или опухолевого генеза и коррелирующего с локализацией поражения нейрокогнитивного дефицита (n=9)). В данной группе больных поражения теменной доли, например, ассоциировались с нарушением пространственного мышления и абстракции, лобной доли – с трудностями выполнения произвольных движений и/или речевыми нарушениями и т. д. (далее – подгруппа с органическим поражением головного мозга). Следует пояснить, что в данную подгруппу был включен пациент, перенесший операцию удаления опухоли мозга без признаков продолженного роста опухоли, таким образом, его включение в исследование не противоречило критериям исключения.
• Пациенты молодого возраста с тяжелой эпилепсией, возникшей вследствие перенесенного вирусного энцефалита герпетической этиологии (n=2). Больные из данной подгруппы, по данным теста МоСА, имели нарушения мнестических функций, что, очевидно, было связано с двусторонним поражением гиппокампов вследствие перенесенного герпетического энцефалита [9] (далее – подгруппа с последствиями герпетического энцефалита). Для пациентов данной подгруппы были характерны относительно частые приступы (до 10 в месяц, иногда – серийные), что вносило «основной вклад» в суммарное количество приступов, указанное в таблице 1.
• Пациенты молодого и зрелого возраста с резистентной криптогенной эпилепсией, отсутствием патологических изменений головного мозга по данным МРТ и негрубым снижением по нескольким когнитивным доменам (n=10), причем эти нарушения встречались в различных комбинациях. Можно предположить, что причинами заболевания у большинства из этих пациентов были генетические причины, нарушения метаболизма или микроструктурные поражения головного мозга, не имеющие, за исключением приступов, грубых клинических проявлений и оставшиеся нераспознанными на современном этапе развития лабораторных, инструментальных и клинических методов диагностики (далее – подгруппа с криптогенной эпилепсией).
После стартового визита, во время которого производилось назначение Церебролизина, пациентам были рекомендованы повторные визиты через 1 и 3 мес. для оценки клинического состояния, изучения дневника приступов и повторного тестирования по МоСА (табл. 2).
Как видно из таблицы 2, полностью выполнили все процедуры исследования лишь 12 пациентов из 24. Интересно отметить, что все 12 пациентов предпочли в/в введение Церебролизина по 10 мл № 10, инъекции обычно выполнялись в поликлинике или дневном стационаре по месту жительства. Ни в одном случае пациенты не предъявляли жалобы на побочные эффекты, предположительно связанные с применением Церебролизина.
Данные о динамике изменения частоты приступов и баллов по шкале МоСА у этих 12 пациентов приведены в таблице 3.
Как видно из таблицы 3, у большинства пациентов существенной динамики в исследуемых параметрах не отмечалось.
При оценке частоты приступов ее значительное увеличение отмечалось в течение 1-го месяца наблюдения (между визитами 1 и 2) только у пациента № 5 из подгруппы с органическими поражениями головного мозга и у пациента № 1 из подгруппы с криптогенной эпилепсией. При этом у пациента № 5 3 приступа произошло в течение 4 дней после 6-й по счету инъекции Церебролизина, никаких явных причин для учащения приступов у этого пациента не было. У пациента № 1 произошла серия ночных приступов через 5 дней после прекращения введения Церебролизина, пациент связывал эту серию приступов со «стрессом» и «полнолунием».
В интервале между визитами 2 и 3 (в этом периоде пациенты уже не получали Церебролизин) учащение приступов отмечалось прежде всего у пациента № 3 из подгруппы криптогенной эпилепсии. В данном клиническом случае серийные фокальные приступы (18 приступов в течение 5 суток, из них 3 – с вторичной генерализацией) были, безусловно, связаны с резкой отменой фенобарбитала и попыткой одномоментного перехода на вальпроаты (данные рекомендации были даны пациенту врачом из поликлиники по месту жительства). Некоторое учащение приступов отмечалось также у пациента №1 из подгруппы с последствиями герпетического энцефалита, однако для этого пациента и ранее было характерно волнообразное течение эпилепсии с периодическими сериями ночных судорожных приступов, возникающими «из-за стресса» или без видимых причин.
Можно предположить, что те 12 из 24 пациентов, которые явились на все визиты и выполнили все процедуры, имели относительно более тяжелое течение эпилепсии с более частыми приступами, чем в определенной степени и объяснялась их комплаентность.
Таким образом, из всех пациентов, завершивших исследование, учащение приступов, которое теоретически могло быть связано с Церебролизином, отмечалось лишь у пациента № 5 из подгруппы с органическими поражениями головного мозга (после 6-й по счету инъекции Церебролизина), во всех остальных 11 случаях учащения приступов либо не было, либо оно заведомо не было связано с исследуемым препаратом.
Изменение когнитивных функций у пациентов, как уже отмечалось выше, зависело не только от исследуемого препарата, но и от органических изменений головного мозга, а также частоты и тяжести приступов.
Обращает на себя внимание тенденция к некоторому повышению результативности по результатам теста МоСа на 2-м визите по сравнению с 1-м и на 3-м по сравнению со 2-м у пациентов из подгруппы с органическими изменениями головного мозга. Можно предположить, что повторные тестирования сопровождались меньшим стрессом (пациент выполнял задание повторно и меньше волновался), а также возможностью запомнить и учесть предыдущие ошибки (в случае, если пациенты не страдали мнестическими нарушениями) [10].
Тем не менее в подгруппе деменции альцгеймеровского типа наблюдалась тенденция к снижению баллов по МоСА, что, очевидно, было связано с прогрессированием альцгеймеровского процесса.
В подгруппах с герпетическим энцефалитом и криптогенной эпилепсией результаты тестирования на разных визитах практически не изменялись.
Статистически достоверных различий по частоте приступов на разных визитах не было выявлено ни в одной подгруппе (p>0,05).
Выводы и заключение
Согласно полученным данным, лечение Церебролизином не ведет к учащению эпилептических приступов, флуктуация частоты приступов среди обследованных была связана или с особенностями течения заболевания (в большинстве случаев), или с неадекватным режимом применения АЭП.
На фоне лечения Церебролизином имеется тенденция к улучшению показателей по тесту МоСА у пациентов с органическим поражением головного мозга и к снижению – у пациентов с альцгеймеровской деменцией, что в первом случае может быть связано с индукцией процессов нейропластичности, а во втором – с необратимым дегенеративным процессом, лежащим в основе заболевания.
