Золинза® инструкции по формам выпуска
Инструкция к лекарству Золинза®, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.
Золинза®, капсулы
Состав
| Капсулы | 1 капс. |
|---|---|
| активное вещество: | |
| вориностат | 100 мг |
| вспомогательные вещества: МКЦ — 44,33 мг; кроскармеллоза натрия — 4,5 мг; магния стеарат — 1,17 мг | |
| оболочка капсулы: титана диоксид (Е171) — 2,9079%; желатин — до 100 %. | |
| чернила: Opacode Black S-1-17822 (шеллака глазури 45% раствор в этаноле — 44,5%, краситель железа оксид черный — 23,4%, бутанол — 16,6%, изопропанол — 12,5%, пропиленгликоль — 2%, аммония гидроксид 28% — 1%) или Opacode Black S-1-17823 (шеллака глазури 45% раствор в этаноле — 44,5%, краситель железа оксид черный — 23,4%, бутанол — 2,2%, изопропанол — 26,9%, пропиленгликоль — 2%, аммония гидроксид 28% — 1%) |
Форма выпуска
Капсулы, 100 мг. Во флаконе из ПЭВП, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми, 120 шт. 1 фл. в картонной пачке.
Описание лекарственной формы
Капсулы: твердые желатиновые непрозрачные белого цвета (размер 3) с черной надписью «568» и белой надписью на черном фоне «100 mg».
Содержимое капсул — порошок от белого до светло-оранжевого цвета.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды. Капсулы не вскрывать, проглатывать целиком.
Рекомендуемая доза препарата Золинза® составляет 400 мг один раз в сутки. В случае возникновения непереносимости дозу можно снизить до 300 мг один раз в сутки в течение 5 последовательных дней в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля заболевания (отсутствие признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность препарата Золинза® у детей не изучена.
Пожилые пациенты. По данным клинических исследований, эффективность и безопасность препарата Золинза® у пожилых пациентов (≥65 лет) была сравнима с таковыми у молодых (<65 лет). Возрастная коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции печени. Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составила 300 и 200 мг соответственно.
Фармакокинетика
Всасывание
После однократного перорального приема вориностата в дозе 400 мг одновременно с жирной пищей пациентами с рефрактерными или рецидивирующими распространенными опухолями средние значения ± стандартное отклонение AUC, Cmax препарата и медианы (диапазона) Tmax составили (5,5±1,8) мкмоль/л·ч, (1,2±0,62) мкмоль/л и 4 (2–10) ч соответственно.
После однократного перорального приема препарата в дозе 400 мг натощак средние значения AUC, Cmax и медианы Tmax составили (4,2±1,9) мкмоль/л·ч, (1,2±0,35) мкмоль/л и 1,5 (0,5–10) ч соответственно. Таким образом, одновременный прием вориностата с жирной пищей сопровождается увеличением (на 33%) всасывания и незначительным снижением скорости всасывания (задержка наступления Tmax на 2,5 ч) по сравнению с приемом препарата натощак. В целом предполагается, что эти незначительные отклонения фармакокинетических параметров не имеют клинической значимости.
При пероральном многократном приеме вориностата в дозе 400 мг одновременно с пищей значения AUC, Cmax и медианы Tmax в равновесном состоянии составили (6±2) мкмоль/л·ч, (1,2±0,53) мкмоль/л и 4 (0,5–14) ч соответственно.
Распределение
В диапазоне плазменных концентраций от 0,5 до 50 мкг/мл примерно 71% вориностата связывается с белками плазмы. Вориностат быстро проходит через плацентарный барьер у крыс и кроликов при введении в суточных дозах 15 и 150 мг/кг соответственно (что соответствует меньшему значению экспозиции, чем у человека по данным AUC0–24) с достижением трансплацентарного равновесия примерно в течение 30 мин после введения.
Метаболизм
Основными путями метаболизма вориностата являются реакции глюкуронизации и гидролиза с последующим β-окислением. Были измерены плазменные концентрации двух метаболитов — О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом, в равновесном состоянии экспозиция О-глюкуронида вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты в сыворотке крови превышает экспозицию вориностата примерно в 4 и 13 раз соответственно.
Проведенные исследования in vitro на микросомах печени человека указывают на незначительную биотрансформацию препарата ферментами системы цитохрома Р450 (CYP).
Выведение
Вориностат преимущественно метаболизируется в печени. Почками выводится в неизмененном виде менее 1% введенной дозы. Следовательно, почечная экскреция практически не влияет на выведение препарата из организма. По достижении равновесного состояния в моче обнаруживали два фармакологически неактивных метаболита вориностата — О-глюкуронид вориностата в количестве (16±5,8)% от введенной дозы вориностата и 4-анилино-4-оксобутановую кислоту в количестве (36±8,6)% от введенной дозы вориностата. Таким образом, количество обнаруживаемых в моче неизмененного вориностата и двух указанных метаболитов составило в среднем (52±13,3)% от принятой дозы вориностата. T1/2 вориностата и О-глюкуронида составил около 2 ч, а 4-анилино-4-оксобутановой кислоты — примерно 11 ч.
Особые группы пациентов
По данным анализа ограниченного объема данных, пол, раса и возраст пациентов не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры вориностата.
Дети. Фармакокинетические параметры вориностата у детей и подростков до 18 лет не изучены.
Нарушение функции печени. Вориностат противопоказан к применению у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат необходимо применять с осторожностью. Эти рекомендации основаны на данных фармакокинетических исследований у пациентов с легкой (общий билирубин выше ВГН (>1–1,5) или общий билирубин ниже или соответствует ВГН и активность АСТ выше ВГН), средней (общий билирубин в 1,5–3 раза выше ВГН) и тяжелой (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН) степенями печеночной недостаточности. Эти исследования предполагают, что у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности после приема вориностата риск дозозависимой токсичности выше, чем у пациентов без нарушений функции печени (даже при приеме сниженной дозы препарата).
Переносимая суточная доза вориностата для пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности составляет 300 и 200 мг соответственно.
В целом из исследований исключили пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Однако есть ограниченное число пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, которые были включены в клинические исследования. Не обнаружено клинически значимое различие в развитии побочных эффектов, связанных с функцией печени, у пациентов с печеночными нарушениями в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых.
Нарушение функции почек. Фармакокинетические параметры вориностата у пациентов с почечной недостаточностью не изучены. Следует отметить, что почечная экскреция не влияет на выведение вориностата из организма.
Фармакодинамика
Вориностат является мощным ингибитором гистон-деацетилаз (HDAC) — HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (класс I), а также HDAC6 (класс II) (ПК50 <86 нмоль/л). Эти ферменты катализируют отщепление ацетильной группы от лизиновых остатков белков, в т.ч. гистонов и белков-факторов транскрипции. Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в т.ч. генов-супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста.
Концентрация вориностата, вызывающая аккумуляцию ацетилированных гистонов, также обусловливает остановку клеточного цикла, дифференцировку или апоптоз видоизмененных клеток. По данным исследований на клеточных культурах, вориностат индуцирует апоптоз у большого числа видоизмененных (опухолевых) клеток. На культурах опухолевых клеток вориностат продемонстрировал дополнительную или синергичную активность при совместном использовании с другими видами противоопухолевой терапии, включая лучевую терапию и химиотерапию ингибиторами киназ, цитотоксическими препаратами и индукторами дифференцировки клеток. In vivo вориностат продемонстрировал противоопухолевую активность на широком диапазоне моделей рака у грызунов, включая модели ксенотрансплантатов злокачественных опухолей простаты, молочной железы и толстой кишки человека.
Показания
Препарат Золинза® показан для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.
Противопоказания
- гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
- тяжелая степень печеночной недостаточности;
- беременность;
- кормление грудью;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: умеренная степень печеночной недостаточности; тромбоэмболии в анамнезе; исходные тошнота, рвота и диарея (должны быть устранены до начала лечения); диабет и риск развития диабета.
Побочные действия
Безопасность препарата Золинза® оценивалась у 111 пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой в двух клинических исследованиях. 86 пациентов принимали препарат в дозе 400 мг один раз в сутки.
Характерные нежелательные реакции, связанные с приемом препарата Золинза® в режиме 400 мг один раз в сутки могут быть объединены в 4 группы симптомокомплексов: симптомы со стороны органов ЖКТ (диарея, тошнота, анорексия, снижение массы тела, рвота, запор, снижение аппетита), общие симптомы (повышенная утомляемость, озноб), гематологические нарушения (тромбоцитопения, анемия) и расстройство вкусовых ощущений (дисгевзия, сухость во рту).
Наблюдаемые очень часто (≥1/10) нежелательные реакции (клинические и лабораторные), связанные с лечением препаратом Золинза®, у пациентов с колотой Т-клеточной лимфомой, принимавших препарат в дозе 400 мг один раз в сутки, указаны ниже.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия, снижение аппетита.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, сухость во рту, рвота, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, кожный зуд.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы.
Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головокружение, головная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, озноб; часто — повышение температуры тела.
Со стороны сосудов: очень часто — периферические отеки.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела, увеличение плазменной концентрации креатинина.
Нежелательные реакции 3–5 степени тяжести наблюдались для следующих из перечисленных выше реакций: тромбоцитопения (5,8%), анемия (2,3%), анорексия (2,3%), снижение аппетита (1,2%), тошнота (3,5%), мышечные спазмы (2,3%), повышенная утомляемость (2,3%), озноб (1,2%) и снижение массы тела (1,2%). Ни одна из нежелательных реакций не имела 5-й степени тяжести.
Профиль нежелательных реакций у пациентов, получавших другие дозы препарата, был аналогичным. Частота выраженных тромбоцитопении, анемии и чувства усталости была повышенной при лечении дозами препарата Золинза® свыше 400 мг в режиме один раз в сутки.
Серьезные нежелательные реакции
В клинических исследованиях у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдали следующие связанные с лечением серьезные нежелательные реакции (вне зависимости от принимаемой дозы препарата).
Часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — стрептококковая бактериемия.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения, анемия.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — дегидратация.
Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен, снижение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — эмболия ветвей легочной артерии.
Со стороны ЖКТ: нечасто — диарея, желудочно-кишечные кровотечения, тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — ишемия печени.
Со стороны нервной системы: нечасто — ишемический инсульт, обморок.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — боль в груди, смерть (неизвестной этиологии), пирексия.
Прекращение лечения
Из подгруппы пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших препарат Золинза® в режиме 400 мг один раз в сутки, 10,5% пациентов прекратили лечение в связи со связанными с лечением нежелательными реакциями, в частности, анемией, ангионевротическим отеком, астенией, болью в груди, тромбозом глубоких вен, ишемическим инсультом, летаргией, эмболией ветвей легочной артерии, поражением кожи и летальным исходом.
Изменение дозы
В подгруппе пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших препарат Золинза® в режиме 400 мг один раз в сутки, 10,5% пациентов потребовалось снизить дозу препарата Золинза® в связи с нежелательными реакциями, в частности, увеличением плазменной концентрации креатинина, снижением аппетита, гипокалиемией, лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией и рвотой. Средняя продолжительность времени до появления первого побочного эффекта, повлекшего за собой снижение дозы препарата, составила 42 дня (от 17 до 263 дней).
Лабораторные и инструментальные данные
Отклонения лабораторных параметров наблюдали у 86 пациентов, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг, и у одного пациента, принимавшего препарат в суточной дозе 350 мг.
Увеличение плазменной концентрации глюкозы наблюдали у 69% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, при этом выраженные изменения (3 степени) наблюдались только у 5 пациентов. Связь гипергликемии с проводимым лечением установлена у 4,7% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, принимавших препарат в суточной дозе 400 мг.
Транзиторное невыраженное увеличение плазменной концентрации креатинина наблюдалось у 47,1% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой.
Протеинурия наблюдалась у 51,4% (у 38 пациентов из 74) обследованных пациентов. Клиническая значимость протеинурии не установлена.
Дегидратация
Исходя из имевших место в клинических исследованиях случаев дегидратации, рассматриваемых как серьезная, связанная с лечением нежелательная реакция, пациентам рекомендовали соблюдать питьевой режим — не менее 2 л жидкости в день для обеспечения адекватной гидратации. После введения рекомендации в действие частота эпизодов дегидратации снизилась.
Побочные действия у пациентов с другими онкологическими заболеваниями (не кожная Т-клеточная лимфома)
В клинических исследованиях участвовали пациенты с солидными опухолями или другими онкогематологическими заболеваниями (не кожная Т-клеточная лимфома), принимавшие препарат Золинза® в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Связанные с лечением нежелательные реакции в этой группе пациентов были в целом сравнимы с профилем нежелательных реакций, наблюдаемых у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой. Частота отдельных нежелательных реакций в группе пациентов с не кожной Т-клеточной лимфомой была выше. Наблюдаемые только в группе пациентов с солидными опухолями и другими онкогематологическими заболеваниями нежелательные реакции включали единичные эпизоды: нечеткость зрения и слуха, дисфагию, астению, боль в животе, дивертикулит, гипонатриемию, немелкоклеточный рак легкого, кровотечение из опухоли, синдром Гийена-Барре, почечную недостаточность, задержку мочи, кашель, кровохарканье, эпизоды повышения АД и васкулиты.
У некоторых пациентов в восстановительный период после операций на кишечнике наблюдалось нарушение процесса заживления анастомоза. В связи с этим соблюдать осторожность при применении препарата Золинза® в периоперационный период, если пациенту требуется операция на кишечнике.
Взаимодействие
Антикоагулянты — производные кумарина
При одновременном приеме препарата Золинза® и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали удлинение ПВ и увеличение MHO. При необходимости одновременного лечения препаратом Золинза® и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.
Другие ингибиторы HDAC
Не следует назначать препарат Золинза® одновременно с другими ингибиторами HDAC (в частности с вальпроевой кислотой) ввиду возможного суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса препаратов. При одновременном лечении препаратом Золинза® и вальпроевой кислотой наблюдали развитие выраженной (4-ая степень) тромбоцитопении с желудочно-кишечным кровотечением и анемией.
Другие ЛС и дополнительные фармакокинетические данные
Вориностат подавляет участвующие в метаболизме других лекарств микросомальные изоферменты системы цитохрома CYP только в высоких концентрациях (ПК50 >75 мкмоль/л). Изучение экспрессии генов в гепатоцитах человека выявило потенциальную возможность подавления активности изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 вориностатом в концентрациях ≥10 мкмоль/л, т.е. превышающих фармакологические. Следовательно, в клинической практике влияние вориностата на фармакокинетику других лекарственных препаратов не ожидается. Поскольку изоферменты системы цитохрома CYP не участвуют в метаболических превращениях препарата, не ожидаются межлекарственные взаимодействия при одновременном назначении вориностата с препаратами, подавляющими или индуцирующими изоферменты системы цитохрома CYP. Однако формальных исследований по изучению межлекарственных взаимодействий с вориностатом не проводили.
Исследования in vitro показали, что вориностат не является субстратом человеческого Р-гликопротеина (P-гп). Кроме того, вориностат не обладает ингибирующим воздействием на транспорт винбластина, опосредованный Р-гп (маркер Р-гп субстрата) в концентрациях до 100 мкмоль. Таким образом, вориностат скорее всего не будет ингибировать Р-гп в фармакологически активной концентрации 2 мкмоль (Cmax) у человека.
Передозировка
Специальной информации по лечению передозировки препарата Золинза® нет. В проведенных клинических исследованиях были испытаны следующие максимальные суточные дозы препарата: 600 мг (один раз в сутки), 800 мг (по 400 мг два раза в сутки) и 900 мг (по 300 мг три раза в сутки). У пациентов, превысивших рекомендованную в исследовании дозу (но не превысивших максимальные испытанные дозы), не наблюдали никаких побочных эффектов. Фармакологические эффекты препарата могут присутствовать после выведения препарата из крови (т.е. наблюдаться при нулевых значениях плазменной концентрации активного вориностата).
Лечение: данных об эффективности диализа вориностата нет. Необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности и назначение (при необходимости) поддерживающей терапии.
Применение при беременности и кормлении грудью
Не проводилось адекватно-контролируемых исследований препарата Золинза® у беременных. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Золинза®. Если необходимость в лечении препаратом Золинза® возникает в период беременности или если беременность наступает во время лечения, пациентка должна быть осведомлена о потенциальном вреде лечения для плода.
Отсутствуют данные о секреции препарата в грудное молоко. Учитывая, что в грудное молоко секретируется большинство лекарственных препаратов, и что Золинза® может вызвать побочные эффекты у младенца, грудное вскармливание во время лечения препаратом Золинза® не рекомендуется.
Особые указания
Следует избегать контакта содержимого капсулы с кожей и слизистыми оболочками. При контакте тщательно смыть порошок водой.
Нарушения со стороны органов ЖКТ
При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею (см. «Побочные действия»), может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов. При наличии у пациента исходных тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения препаратом Золинза®.
Изменения гематологических параметров
Терапия препаратом Золинза® может сопровождаться развитием дозозависимых тромбоцитопении и анемии. Если во время лечения препаратом Золинза® происходит существенное снижение количества тромбоцитов и/или уровня гемоглобина (см. Изменения лабораторных параметров), следует уменьшить дозу препарата или временно прекратить лечение.
Сосудистые нарушения
Во время лечения возможно развитие таких осложнений как эмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен (см. «Побочные действия»). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, особенно с отягощенным анамнезом, для своевременного выявления симптомов эмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен.
Нарушения функции печени
Исследование препарата Золинза® у 42 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (не кожная Т-клеточная лимфома) и печеночной недостаточностью, показало, что принимать препарат пациентам с легкой и средней степенью печеночной недостаточности необходимо с осторожностью (см. «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).
Гипергликемия
Следует проводить мониторинг плазменной концентрации глюкозы, особенно у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом или риском развития сахарного диабета (см. Изменения лабораторных параметров и «Фармакокинетика»). Может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии.
Изменения лабораторных параметров
Следует проводить тщательный мониторинг параметров клинического и биохимического анализа крови, включая концентрации электролитов плазмы (калий, магний, кальций), глюкозы и креатинина, не реже 1 раза в 2 нед в первые 2 мес лечения, впоследствии — ежемесячно. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата Золинза®. Также необходимо контролировать содержание калия и магния у пациентов с тошнотой, рвотой, диареей, обезвоживанием и нарушениями со стороны ССС.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нет информации, позволяющей предположить возможное негативное влияния препарата Золинза® на способность управления автомобилем или сложными механизмами.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Патеон Инк., Канада.
Выпускающий контроль качества: Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.
Претензии потребителей направлять по адресу ООО «МСД Фармасьютикалс»: 115093, ул. Павловская, 7, стр. 1, Москва, Россия.
Тел.: (495) 916-71-00; факс: (495) 916-70-94.