Агренокс®

Между пеллетами дипиридамола с замедленным высвобождением и ацетилсалициловой кислотой не существует значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому фармакокинетика препарата Агренокс характеризуется фармакокинетикой отделных компонентов.

Дипиридамол

Большинство данных по фармакокинетике получены в исследованиях на здоровых добровольцах.

Для дипиридамола характерна линейная зависимость фармакокинетики от применяемой дозы.

Для длительного лечения дипиридамолом были разработаны капсулы с модифицированным высвобождением, в состав которых входят пеллеты. Зависимость растворимости дипиридамола от рН, препятствующая растворению дипиридамола в нижних отделах ЖКТ (где препараты с замедленным высвобождением еще должны высвобождать активное вещество), была преодолена за счет его комбинации с винной кислотой. Замедленное высвобождение достигается за счет использования диффузионной мембраны, которая в виде спрея наносится на пеллеты. Различные кинетические исследования при равновесном состоянии показали, что по фармакокинетическим параметрам, характеризующим препараты с модифицированным высвобождением, капсулы дипиридамола с модифицированным высвобождением, которые принимают 2 раза в сутки, либо эквивалентны, либо по некоторым показателям, превосходят таблетки дипиридамола, которые принимают 3–4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, максимальные концентрации одинаковые, концентрации между приемами значительно выше, колебания пиков концентраций между приемами снижены.

Всасывание. Абсолютная биодоступность составляет около 70%. Поскольку при первичном прохождении удаляется около 1/3 введенной дозы, можно предположить почти или полное всасывание дипиридамола после приема препарата.

Максимальные концентрации дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза в сутки) наблюдаются через 2–3 ч после приема препарата. Средние максимальные концентрации при равновесном состоянии составляют 1,98 мкг/мл (диапазон 1,01–3,99 мкг/мл) и концентрации между приемами составляют 0,53 мкг/мл (диапазон 0,18–1,01 мкг/мл).

Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола в препарате Агренокс.

Распределение. Благодаря своей высокой липофильности, log Р 3,92 (н-октанол/0,1 н NaOH), дипиридамол распределяется во многих органах.

У животных дипиридамол преимущественно распределяется в печени, а также в легких, почках, селезенке и сердце.

Быструю фазу распределения, наблюдаемую при в/в введении, невозможно определить при пероральном приеме.

Кажущийся V_d в центральном компартменте составляет около 5 л (аналогичен объему плазмы). Кажущийся V_ss составляет около 100 л, отражая распределение в различных компартментах. Препарат не проникает через ГЭБ в значительном объеме. Проникновение препарата через плацентарный барьер очень низкое.

В одном случае в грудном молоке был обнаружен препарат в количестве, составляющем 1/17 часть от его концентрации в плазме.

Связывание дипиридамола с белками составляет около 97–99%, в основном он связывается с α-1-кислым гликопротеином и с альбумином.

Метаболизм. Метаболизм дипиридамола происходит в печени. Дипиридамол в основном метаболизируется за счет конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием главным образом моноглюкуронида и только небольших количеств диглюкуронида. В плазме около 80% от общего количества присутствует в форме исходного соединения, и 20% от общего количества в форме моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже, чем активность дипиридамола.

Выведение. Доминирующий T_1/2 при пероральном приеме, как и при в/в введении, составляет около 40 мин.

Выведение препарата в неизмененном виде через почки незначительно (<0,5%). Выведение с мочой метаболита глюкуронида низкое (5%), метаболиты в основном (около 95%) выводятся через желчь с калом, при этом наблюдается кишечно-печеночная рециркуляция. Полный Cl составляет около 250 мл/мин, среднее время пребывания в организме составляет около 11 ч определяемое на основании собственного среднего времени пребывания в организме около 6,4 ч и среднего времени всасывания 4,6 ч.

Как и при в/в введении наблюдается продолжительный период окончательного полувыведения, составляющий около 13 ч. Эта фаза окончательного выведения имеет относительно небольшое значение, поскольку составляет незначительную часть AUC, что подтверждается тем фактом, что при приеме капсул с модифицированным высвобождением 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 2 дней.

При многократном приеме дозы заметной аккумуляции ЛС не наблюдается.

Кинетика у пожилых. Концентрации дипиридамола в плазме (определяемые по AUC) у пожилых (>65 лет) были примерно на 50% выше при лечении таблетками и примерно на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением препарата Агренокс чем у молодых (<55 лет) субъектов. Это различие в основном обусловлено сниженным клиренсом, поскольку оказалось, что всасывание было одинаковым.

Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью. В связи с низким выведением через почки (5%), можно предполагать отсутствие изменений фармакокинетики в случае почечной недостаточности. В исследовании ESPS2 у пациентов с Cl креатинина в диапазоне от около 15 мл/мин и до >100 мл/мин изменений фармакокинетики дипиридамола или его метаболита — глюкуронида дипиридамола — не наблюдалось при условии корректировки данных с учетом различий в возрасте.

Кинетика у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентраций дипиридамола в плазме не наблюдалось, но отмечалось увеличение концентрации глюкуронидов, обладающих низкой фармакодинамической активностью. Поэтому корректировка дозы дипиридамола необходима только в случае клинически подтвержденной декомпенсации функции печени.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание. Ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается. Максимальные концентрации в плазме после приема суточной дозы 50 мг ацетилсалициловой кислоты в составе препарата Агренокс (по 25 мг 2 раза в сутки) наблюдаются через 30 мин, и максимальная концентрация в плазме при равновесном состоянии составляет 319 нг/мл (диапазон 175–463 нг/мл). Максимальные концентрации салициловой кислоты в плазме достигаются через 60–90 мин.

30–40% дозы ацетилсалициловой кислоты подвергается первичному метаболизму с расщеплением до салициловой кислоты, что является основным путем метаболизма. Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты в составе Агренокса не зависит от приема пищи.

Распределение. Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы, а ее кажущийся объем распределения небольшой (10 л). Метаболит ацетилсалициловой кислоты — салициловая кислота в значительной степени связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм. Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется под действием неспецифических эстераз в печени, и в меньшей степени в желудке до салициловой кислоты с последующим образованием гидроксигиппуровой кислоты в результате реакции с глицином.

Выведение. T_1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет 15–20 мин; T_1/2 основного метаболита (салициловой кислоты) составляющий 2–3 ч, может увеличиваться до 5–18 ч при высоких дозах (>3 г) из-за насыщения фермента. Около 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в форме метаболитов через почки.

Кинетика у пациентов с почечной недостаточностью. При тяжелых нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) не следует назначать ацетилсалициловую кислоту. Сообщалось об увеличении продолжительности T_1/2 в 2–3 раза у пациентов с заболеванием почек.

Кинетика у пациентов с печеночной недостаточностью. При тяжелой недостаточности функции печени не следует назначать ацетилсалициловую кислоту.

Антиагрегантное действие комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола обусловлено различными биохимическими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота инактивирует в тромбоцитах фермент ЦОГ и т.о. предупреждает образование Тх А₂ — мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции.

Дипиридамол ингибирует захват аденозина в эритроцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках in vivo и in vitro; ингибирование достигает максимально 80%, и в терапевтических концентрациях (0,5–2 мкг/мл) является дозозависимым. Как следствие, происходит локальное повышение концентрации аденозина, который действует на А₂-рецепторы тромбоцитов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и т.о. увеличивая уровень ц-АМФ тромбоцитов.

Дипиридамол ингибирует фосфодиэстеразу (ФДЭ) в различных тканях. До тех пор, пока ингибирование цАМФ-ФДЭ слабое, терапевтические концентрации ингибируют цГМФ-ФДЭ, и, следовательно, способствуют увеличению цГМФ под действием РФВЭ (релаксирующего фактора, выделяемого из эндотелия, идентифицируемого как NO). Аденозин не оказывает сосудорасширяющего эффекта, что является одним из механизмов, благодаря которому дипиридамол вызывает расширение сосудов. Дипиридамол стимулирует биосинтез и высвобождение простациклина эндотелием. Дипиридамол снижает тромбогенность субэндотелиальных структур, увеличивая концентрацию защитного медиатора 13-ГОДЕ (13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты). Т.о., в ответ на различные стимуляторы, например ФАТ, коллаген и АДФ, подавляется агрегация тромбоцитов. Уменьшение агрегации тромбоцитов приводит к нормализации потребления аденозина тромбоцитами.

Если ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, то дипиридамол дополнительно тормозит активацию и адгезию тромбоцитов. Поэтому от комбинации этих двух ЛС можно ожидать дополнительного эффекта.

Вторичная профилактика ишемического инсульта по механизму тромбоза и транзиторных ишемических атак.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или салицилатам;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или со склонностью к кровотечению;
• беременность (III триместр);
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Наряду с другими свойствами дипиридамол обладает сосудорасширяющим эффектом. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой ИБС, в т.ч. с нестабильной стенокардией и недавно перенесенным инфарктом миокарда, а также при затруднении выброса крови из левого желудочка или нестабильности гемодинамики (например при декомпенсированной сердечной недостаточности).

Поскольку одним из компонентов препарата является ацетилсалициловая кислота, препарат Агренокс следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа, рецидивирующими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени или с недостаточностью глюкозы-6-фосфатдегидрогеназы.

Кроме того, рекомендуется проявлять осторожность в отношении пациентов с повышенной чувствительностью к НПВС.

По рецепту.