Детрузитол®

Блокирует м-холинорецепторы мочевого пузыря (снижает сократимость) и слюнных желез (уменьшает секрецию).

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность — 17%, C_max в сыворотке достигается через 1–3 ч. Объем распределения — 113 л. Биотрансформируется в печени с образованием активного 5-гидроксиметильного метаболита (с T_1/2 — 3–4 ч). Равновесная концентрация в крови достигается в течение 2 дней. Экскретируется с мочой (77%) и фекалиями (17%).

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами и/или недержанием мочи.

Гиперчувствительность, задержка мочеиспускания, хроническая закрытоугольная глаукома, миастения gravis, язвенный колит, мегаколон.

Капсулы пролонгированного действия, 2 мг, 4 мг. По 7 капс. в блистере (контурной ячейковой упаковке) из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги. 1, 4, 7, 12 или 40 блистеров помещены в картонную пачку.

Капсулы, 2 мг: твердые, желатиновые, с корпусом и крышечкой сине-зеленого цвета, белыми чернилами нанесены на корпусе — цифра 2, на крышечке  — символ в виде человечка. Размер № 4.

Капсулы, 4 мг: твердые, желатиновые, с корпусом и крышечкой синего цвета, белыми чернилами нанесены на корпусе — цифра 4, на крышечке — символ в виде человечка. Размер № 3.

Содержимое капсул: микросферы белого с желтоватого оттенком цвета диаметром около 1 мм.

Внутрь, независимо от приема пищи, проглатывая целиком. Рекомендуемая суточная доза — 4 мг. Режим дозирования — 1 раз в сутки.

Доза препарата может быть уменьшена до 2 мг/сут, основываясь на индивидуальной переносимости препарата.

Для пациентов с нарушением функции печени и почек, а также получающих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP3A4 в качестве сопутствующей терапии, рекомендуется суточная доза — 2 мг.

Фармакокинетические характеристики

C_max толтеродина в сыворотке после приема препарата достигается через 2–6 ч. T_1/2 составляет около 6 ч, а у пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 — около 10 ч. C_ss препарата достигается в течение 4 дней. Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда препарат принимают во время еды. В диапазоне терапевтических доз существует линейная зависимость между значением пиковой концентрации в сыворотке крови и дозой толтеродина.

Всасывание. Абсолютная биодоступность толтеродина у большинства пациентов составляет 17%, а у лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 — 65%.

Распределение. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином. Несвязанные фракции составляют 3,7 и 36% соответственно. V_d толтеродина составляет 113 л.

Метаболизм. После приема внутрь толтеродин метаболизируется в основном в печени полиморфным изоферментом CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который, в свою очередь, метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата. У лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 (примерно 7% популяции) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3А4, в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не обладающий фармакологической активностью. Системный клиренс толтеродина у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) в сыворотке крови на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Фармакологическая активность 5-гидроксиметильного метаболита равносильна таковой толтеродина. Вследствие различия связывания с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита, AUC несвязанного толтеродина у лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 близка к сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности изофермента CYP2D6.

Толтеродин не ингибирует изоферменты CYP2D6, 2C19, 2С9, 3A4 или 1А2.

Выведение. Примерно 77% толтеродина выводится почками и 17% — кишечником. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 14% — в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота выводятся почками (51 и 29% соответственно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Нарушение функции печени. У пациентов с циррозом печени наблюдаются в 2 раза бóльшие концентрации несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита.

Нарушение функции почек. Средняя концентрация несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина ≤30 мл/мин), чем у здоровых добровольцев. Содержание в плазме крови других метаболитов у этих больных значительно выше (в 12 раз), чем у здоровых добровольцев. Клиническое значение повышения концентрации этих метаболитов неизвестно.

Толтеродин является конкурентным антагонистом холинергических мускариновых рецепторов с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря.

5-гидроксиметильное производное толтеродина также высоко специфично в отношении мускариновых рецепторов и не оказывает существенного влияния на другие рецепторы. Толтеродин снижает сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение. В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.

Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 нед.

Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания, недержанием мочи.

• задержка мочи;
• неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
• установленная повышенная чувствительность к толтеродину или другим компонентам препарата;
• miastenia gravis;
• тяжелый язвенный колит;
• мегаколон;
• замедление опорожнения желудка;
• редкие наследственные нарушения переносимости фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы;
• органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию;
• детский возраст.

С осторожностью: риск задержки мочи (выраженная обструкция нижних отделов мочевыводящих путей); риск замедления опорожнения желудка, в т.ч. обструктивные заболевания ЖКТ, такие как стеноз привратника; печеночная или почечная недостаточность (суточная доза препарата не должна превышать 2 мг); нейропатия; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

В исследованиях было выявлено, что влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе, превышающей 8 мг/сут (что в 2 раза превышает терапевтическую дозу — 4 мг), а также у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6. При совместном приеме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сут, влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с 4-дневной терапией толтеродином, однако достоверность приведенных данных не доказана. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с документированным врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT; электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия; брадикардией; наличием заболеваний сердца (например кардиомиопатия, ишемия миокарда, аритмия, застойная сердечная недостаточность); принимающим антиаритмические препараты класса IА (например хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3А4, таких как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин), или противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол, миконазол) следует снизить общую суточную дозу толтеродина до 2 мг.

Толтеродин может вызывать легкие или умеренно выраженные антимускариновые эффекты, такие как сухость во рту, диспепсия и снижение выделения слезной жидкости.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Инфекционные заболевания: синусит.

Психические нарушения: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, беспокойство.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения (включая нарушение аккомодации), ксерофтальмия (сухость склер).

Со стороны сосудов: приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи.

Общие: утомляемость, усталость.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Психический статус: дезориентация, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: ухудшение памяти.

Со стороны ССС: тахикардия, ощущение сильного сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: диарея.

Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек.

Общие: периферические отеки.

Сообщалось об отдельных случаях усугубления симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) у пациентов, получавших сочетанную терапию толтеродином и ингибиторами холинэстеразы.

Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 (CYP2D6 или CYP3А4) или являющимися ингибиторами или индукторами этих изоферментов.

ЛС, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие толтеродина и повышают риск развития побочных эффектов.

Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффективность толтеродина.

Толтеродин ослабляет действие прокинетиков (таких как метоклопрамид и цизаприд).

У пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 следует избегать одновременного назначения мощных ингибиторов CYP3А4, таких как антибиотики группы макролидов (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол и миконазол), в связи с увеличением концентрации толтеродина в сыворотке крови и риском передозировки.

Совместное применение с флуоксетином (мощный ингибитор изофермента CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3А4) приводит к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не сопровождается клинически значимыми реакциями.

Толтеродин не взаимодействует с варфарином, а также комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Симптомы: наиболее тяжелые — нарушение аккомодации и затрудненное мочеиспускание, также возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачков.

Лечение: промывание желудка и назначение активированного угля. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения следует назначить физостигмин; при судорогах или выраженном возбуждении — анксиолитики бензодиазепиновой структуры; при развившейся дыхательной недостаточности — ИВЛ; при тахикардии — бета-адреноблокаторы; при задержке мочи — катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе — пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение.

При передозировке следует принимать необходимые меры в связи с удлинением интервала QT.

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому применение препарата при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Поскольку данные по выделению толтеродина с грудным молоком кормящих женщин отсутствуют, следует избегать применения препарата при кормлении грудью.

Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию.

Женщинам репродуктивного возраста лечение следует назначать только при условии применения надежных средств контрацепции.

Пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. толтеродин может вызвать нарушения аккомодации и снижать скорость реакции.

По рецепту.

Пфайзер Италия С.р.л. (Италия).

Произведено Каталент Фарма Солюшнз Инк., США.

Виа дель Коммерчио, 63046 Марино Дель Тронто, Асколи Пичено, Италия.

Претензии потребителей и рекламации по качеству препарата принимаются по адресу представительства

Представительство корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США).

Москва, 123317, Пресненская набережная, 10, комплекс «Башня на набережной», блок С.

Тел.: (495) 258-55-35, факс: (495) 258-55-38.