Интегрилин

Раствор для в/в введения, 0,75 мг/мл, 2 мг/мл. Во флаконе, 100 мл. Во флаконе, изготовленном из гидролитического стекла типа I, укупоренном резиновой пробкой с алюминиевым колпачком и пластиковой крышечкой, 10 мл. Флакон на 100 мл снабжен устройством для подвешивания флакона, изготовленным из ПЭ. 1 фл. в пачке картонной.

Раствор: прозрачный, бесцветный.

В/в.

Интегрилин в виде раствора для инъекций должен применяться по описанным ниже схемам.

Взрослые пациенты (в возрасте 18 лет и старше) с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q: сразу же после установления диагноза в/в струйно вводят 180 мкг/кг, затем начинают постоянную инфузию препарата со скоростью 2 мкг/кг/мин (при концентрации креатинина в сыворотке ниже 2 мг/дл) или 1 мкг/кг/мин (при концентрации креатинина в сыворотке от 2 до 4 мг/дл), которую продолжают до 72 ч, до начала операции аортокоронарного шунтирования или выписки из стационара (в зависимости от того, что происходит раньше). Если больному начинают проводить ЧТКА на фоне инфузии препарата Интегрилин, то инфузию продолжают еще в течение 20–24 ч после вмешательства (максимальная общая продолжительность терапии — 96 ч). Больным с массой тела свыше 121 кг вводят не более 22,6 мг препарата в виде болюса и не более 15 мг/ч (при концентрации креатинина ниже 2 мг/дл) или 7,5 мг/ч (при концентрации креатинина от 2 до 4 мг/дл) в виде инфузии.

Проведение ЧТКА: непосредственно перед началом манипуляции в/в струйно вводят 180 мкг/кг, затем начинают непрерывное капельное введение препарата со скоростью 2 мкг/кг/мин (при концентрации креатинина в сыворотке ниже 2 мг/дл) или 1 мкг/кг/мин (при концентрации креатинина в сыворотке от 2 до 4 мг/дл). Через 10 мин после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса. Инфузию продолжают в течение 18–24 ч или до выписки больного из стационара, если она происходит раньше. Минимальная длительность введения препарата — 12 ч. Больным с массой тела свыше 121 кг вводят не более 22,6 мг препарата в виде болюса и не более 15 мг/ч (при концентрации креатинина ниже 2 мг/дл) или 7,5 мг/ч (при концентрации креатинина от 2 до 4 мг/дл) в виде инфузии.

Дозу препарата Интегрилин можно определить в зависимости от массы тела пациента по следующей таблице.

Дозировка ацетилсалициловой кислоты и гепарина

Интегрилин применяется, как правило, совместно с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, для которых рекомендованы следующие дозы.

Острый коронарный синдром: ацетилсалициловая кислота — прием внутрь в дозе 160–325 мг ежедневно. Гепарин для поддержания АЧТВ в пределах 50–70 с вводят при массе тела более 70 кг — 5000 ЕД болюсно, затем 1000 ЕД/ч инфузионно; при массе тела менее 70 кг — 60 ЕД/кг болюсно, затем 12 ЕД/кг/ч инфузионно. Если при этом производится ЧТКА, вводят дополнительно гепарин болюсно для поддержания активированного времени свертывания (ABC) в пределах 200–300 с; после завершения ЧТКА инфузия гепарина не рекомендуется.

ЧТКА: ацетилсалициловая кислота — 160–325 мг внутрь за 1–24 ч до начала ЧТКА и далее ежедневно постоянно; гепарин — 60 ЕД/кг болюсно изначально, если пациент не получал гепарин в течение 6 ч до начала ЧТКА. Для поддержания ABC в пределах 200–300 с вводят дополнительно гепарин в виде болюса; по окончании ЧТКА инфузия гепарина не рекомендуется.

Инструкции по введению препарата Интегрилин

1. Перед введением раствор следует проверить на наличие помутнения или посторонних частиц; раствор можно вводить только при их отсутствии. Во время введения защита раствора от света не требуется.

2. Интегрилин можно вводить в одной системе с альтеплазой, атропином, добутамином, гепарином, лидокаином, петидином, метопрололом, мидазоламом, морфином, нитроглицерином, верапамилом.

Интегрилин нельзя вводить в одной системе с фуросемидом.

3. Интегрилин можно вводить в одной системе с 0,9% раствором натрия хлорида или его смеси с 5% декстрозой. При использовании любого из этих растворителей раствор для введения может содержать также до 60 ммоль/л калия хлорида.

Несовместимость с материалами, используемыми для изготовления систем для в/в введения, не отмечалась.

4. Для болюсного введения раствор Интегрилин следует набрать в шприц из флакона объемом 10 мл и ввести в/в струйно, в течение 1–2 мин.

5. Сразу после болюсного введения следует начать в/в капельную инфузию препарата. При наличии насоса, позволяющего регулировать скорость инфузии, препарат можно вводить непосредственно из флакона объемом 100 мл, не разбавляя. Система для введения препарата Интегрилин из флакона 100 мл должна иметь воздухоотвод; иглу для подсоединения системы к флакону следует вводить строго через центр пробки флакона.

Остаток препарата во флаконе дальнейшему использованию не подлежит и его необходимо вылить.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Пациентам с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, требующим и не требующим ЧТКА, с легкими нарушениями функции почек (Cl креатинина ≥50 мл/мин) Интегрилин может назначаться в стандартных дозах. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина ≥30 мл/мин и <50 мл/мин) доза препарата Интегрилин для инфузии должна составлять 1 мкг/кг/мин. Клинических данных в отношении применения препарата Интегрилин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе, недостаточно для рекомендации применения препарата у данной категории пациентов.

Большинство нежелательных реакций при применении препарата Интегрилин связаны с развитием кровотечений, сердечно-сосудистыми нарушениями.

Кровотечения. При применении препарата Интегрилин малые кровотечения наблюдаются очень часто (≥1/10) (13,1% — Интегрилин, 7,6% — плацебо). Малые кровотечения проявлялись спонтанной выраженной гематурией, спонтанным гематемезисом, потерей крови со снижением гемоглобина более чем на 3 г/дл или более чем на 4 г/дл в случае, когда локализация кровотечения не была определена. Случаи кровотечения наблюдались чаще у пациентов, получающих одновременно гепарин при проведении ЧТКА, при этом АВС крови превышало 350 с. Массивные кровотечения наблюдались также очень часто (≥1/10), при этом чаще в группе препарата Интегрилин, чем в группе плацебо (10,8 и 9,3% соответственно). Массивные кровотечения проявлялись внутричерепными кровоизлияниями, снижением концентрации гемоглобина более чем на 5 г/дл. Случаи развития тяжелых или жизнеугрожающих кровотечений при применении препарата Интегрилин наблюдались часто (≥1/100, <1/10) (1,9% — Интегрилин, 1,1% — плацебо). Интегрилин несколько повышает потребность в гемотрансфузии (11,8% — Интегрилин, 9,3% — плацебо). В подгруппе пациентов, перенесших ЧТКА, большие кровотечения наблюдались чаще (9,7% при применении препарата Интегрилин и 4,6% — в группе плацебо).

Тромбоцитопения. В исследовании ESPRIT (European Strategic Program on Research in Information Technology) частота случаев тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 100000/мм³ или снижение их числа на 50% и более от исходного уровня) составила 1,2 против 0,6% в группе плацебо. В других исследованиях частота тромбоцитопении была на уровне плацебо.

Другие нежелательные явления. Частота серьезных нежелательных явлений, не связанных с кровотечением (в т.ч. артериальная гипотония), при применении препарата Интегрилин не отличается от таковой при применении плацебо. Часто (≥1/100, <1/10, наблюдались у ≥2% во всех группах) возникали реакции, связанные с основным заболеванием, такие как фибрилляция предсердий, гипотензия, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца, шок, желудочковая тахикардия/фибрилляция.

По данным, полученным из постмаркетинговых спонтанных сообщений, наблюдались следующие нежелательные реакции.

Со стороны системы крово- и лимфообращения: очень редко — фатальное кровотечение (большинство включало нарушения со стороны ЦНС и периферической нервной системы — церебральные и внутричерепные кровотечения), легочное кровотечение, острая тяжелая тромбоцитопения, гематома, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень редко — сыпь, реакции в месте введения, такие как крапивница.

Изменения лабораторных показателей: являются следствием известных фармакологических свойств препарата Интегрилин, например ингибирование агрегации тромбоцитов. Таким образом, изменения лабораторных показателей, характеризующих кровотечение (например время кровотечения), наблюдаются часто и являются ожидаемыми. Не было различий в показателях, характеризующих функцию печени (ACT, АЛТ, билирубин, ЩФ) и функцию почек (концентрация креатинина в плазме, остаточный азот мочевины) при применении препарата Интегрилин и плацебо.

Интегрилин не вызывает увеличение риска больших и малых кровотечений при одновременном применении с варфарином и дипиридамолом. У пациентов, имеющих значение ПВ 14,5 с, получающих Интегрилин одновременно с варфарином, не отмечалось повышение риска развития кровотечений. Имеются ограниченные данные использования препарата Интегрилин у пациентов, получающих тромболитические препараты. Отсутствуют подтвержденные данные, свидетельствующие о том, что Интегрилин повышает риски развития больших и малых кровотечений, связанных с тканевым активатором плазминогена как у пациентов, подвергающихся ЧТКА, так и у пациентов с острым инфарктом миокарда. Однако в клинических исследованиях Интегрилин повышал риски кровотечений при назначении со стрептокиназой у пациентов с острым инфарктом миокарда. В исследовании, включавшем 181 пациента с острым инфарктом миокарда, Интегрилин (доза болюсной инъекции достигала 180 мкг/кг, последующей инфузии — до 2 мкг/кг/мин до 72 ч) назначался одновременно со стрептокиназой (1,5 млн ЕД более 60 мин). В случае максимальной скорости инфузии (1,3 мкг/кг/мин и 2 мкг/кг/мин) применение препарата Интегрилин ассоциировалось с повышением частоты случаев кровотечения и потребности в трансфузиях по сравнению с монотерапией стрептокиназой.

Специальные исследования по изучению фармакокинетического взаимодействия препарата Интегрилин с другими препаратами не проводились. При проведении клинических исследований не было выявлено фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Интегрилин и такими, часто используемыми у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, препаратами, как амлодипин, атенолол, атропин, каптоприл, цефазолин, диазепам, дигоксин, дилтиазем, дифенгидрамин, эналаприл, фентанил, фуросемид, гепарин, лидокаин, лизиноприл, метопролол, мидазолам, морфин, нитраты, нифедипин, варфарин.

Информация о передозировке препарата Интегрилин очень ограничена. Данных о серьезных нежелательных реакциях, связанных со случайной передозировкой при струйном или капельном введении, а также при превышении кумулятивной дозы, нет. Сообщается о 9 пациентах, которые в рамках клинического исследования PURSUIT получили болюсную дозу и/или инфузионную дозу, более чем в 2 раза превысившую рекомендованную. При этом не наблюдались неостанавливаемые кровотечения ни у одного из пациентов; один из пациентов подвергся аортокоронарному шунтированию, и у него наблюдалось только умеренное кровотечение; ни у одного пациента не наблюдались внутричерепные кровотечения.

Симптомы: потенциально передозировка препарата Интегрилин может вызвать кровотечение.

Лечение: в силу короткого T_1/2 и высокого клиренса, действие препарата может быть быстро остановлено путем прекращения введения.

Не имеется адекватных данных о применении препарата Интегрилин у беременных женщин. Исследования у животных не считаются достаточными для суждения о влиянии препарата Интегрилин на беременность, эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека не изучен. Интегрилин не должен применяться в период беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Данных о том, проникает ли Интегрилин в грудное молоко, нет. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание при применении препарата Интегрилин.

Интегрилин предназначен для использования только в условиях стационара.

Кровотечения. Интегрилин является антитромботическим средством, подавляющим агрегацию тромбоцитов; поэтому все пациенты должны быть тщательно обследованы для выявления возможных кровотечений, особенно женщины, пожилые пациенты, а также пациенты с низкой массой тела, как имеющие наибольший риск кровотечений. Риск кровотечения наиболее велик в месте артериального доступа у больных, которым проводится ЧТКА. Необходимо внимательно следить за местами возможного кровотечения, в т.ч. местом ввода катетера; следует также проявлять осторожность в отношении возможного кровотечения из ЖКТ и мочеполовых путей, а также забрюшинных кровотечений.

Если во время лечения препаратом Интегрилин возникает ситуация, требующая тромболитической терапии или проведения неотложного аортокоронарного шунтирования или внутриаортальной балонной контрпульсации, Интегрилин необходимо срочно отменить.

Если во время лечения препаратом Интегрилин возникает необходимость в неотложном хирургическом вмешательстве, инфузию препарата следует немедленно прекратить.

Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство, инфузию препарата следует остановить заблаговременно, чтобы функция тромбоцитов восстановилась до нормы.

При использовании препарата Интегрилин необходимо ограничить проведение артериальных и венозных пункций, в/м инъекций, а также применение мочевых катетеров, интубационных трубок и назогастральных зондов. Для в/в доступа не следует использовать вены, не подлежащие компрессии (подключичная, яремная).

Если при применении препарата Интегрилин возникает серьезное кровотечение, которое не удается остановить путем наложения давящей повязки, следует немедленно прекратить введение как препарата Интегрилин, так и других нефракционированных гепаринов.

Контроль доступа к бедренной артерии. При применении препарата Интегрилин риск кровотечения наиболее велик в месте введения катетера в бедренную артерию при проведении ЧТКА. Следует соблюдать осторожность и убедиться в том, что пунктирована только передняя стенка бедренной артерии. Интродьюсер из бедренной артерии можно удалить после восстановления коагуляционной функции до нормы: АВС крови менее 180 с (обычно через 2–6 ч после отмены гепарина). После удаления интродьюсера следует осуществить гемостаз с последующим тщательным наблюдением до выписки из стационара.

Тромбоцитопения. Интегрилин подавляет агрегацию тромбоцитов, но не влияет на их жизнеспособность. При назначении препарата Интегрилин наблюдались случаи тромбоцитопении, включая острую тяжелую тромбоцитопению. В клинических исследованиях было показано, что частота развития тромбоцитопении была невысокой и схожей с таковой у пациентов, получавших плацебо. Необходимо мониторировать количество тромбоцитов в течение 6-часового периода после начала применения препарата Интегрилин и в дальнейшем, не менее одного раза в сутки, на протяжении всего времени лечения, а также немедленно, в случае появления признаков тенденции к развитию неожиданного кровотечения. Если у больного отмечено снижение количества тромбоцитов ниже 100000/мм³, то введение препарата Интегрилин и нефракционированного гепарина следует прекратить и осуществить необходимые лечебные мероприятия. Решение о необходимости трансфузии тромбоцитов должно основываться на клинической оценке, индивидуально для каждого случая. Если у пациента в анамнезе отмечались случаи тромбоцитопении при применении других парентеральных ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, то необходимо особо тщательное наблюдение.

Пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q. Для пациентов с массой тела ≥70 кг рекомендованная болюсная доза составляет 5000 ЕД, последующая постоянная инфузия 1000 ЕД/ч. Для пациентов с массой тела <70 кг болюсная доза составляет 60 ЕД/кг, последующая инфузия 12 ЕД/кг/ч. АЧТВ должно мониторироваться до достижения значений 50–70 с, т.к. при достижении значений АЧТВ более 70 с может повышаться риск кровотечения.

Увеличение времени кровотечения. При введении препарата Интегрилин может отмечаться обратимое 5-кратное повышение времени кровотечения. Время кровотечения возвращается к исходным показателям в течение 2–6 ч после прекращения введения препарата.

Мониторирование лабораторных показателей. При проведении ЧТКА у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q необходимо контролировать АВС крови, его значения должны быть в пределах 300–350 с. При превышении значения АВС крови 300 с, применение гепарина нужно прекратить и не возобновлять до снижения значения менее 300 с. До начала применения препарата Интегрилин для выявления возможных нарушений гемостаза рекомендуется определение ПВ, АЧТВ, концентрации креатинина в сыворотке, числа тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. Последние три показателя следует непрерывно мониторировать в течение 6 ч после начала терапии, затем как минимум 1 раз в сутки на всем протяжении терапии (или чаще в случае снижения показателей). При снижении числа тромбоцитов ниже 100000/мм³ следует проводить повторные анализы для исключения псевдотромбоцитопении; введение гепарина следует прекратить. При проведении ЧТКА необходимо также определение ABC.

Иммуногенность. Иммунный ответ/выработка антител к препарату Интегрилин наблюдались в единичных случаях при первичном назначении и редко — при повторном назначении препарата. Имеется ограниченный опыт повторного назначения препарата Интегрилин. В случаях возобновления лечения препаратом Интегрилин не ожидается уменьшение терапевтического эффекта.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Интегрилин предназначен для применения в условиях стационара. Нет данных о случаях применения препарата Интегрилин у амбулаторных пациентов.

Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лимитед. DL12 8DT, Дарем, Барнард Касл, Хармайр Роад., Великобритания.

Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг». Москва, Крылатская ул., 17, корп. 3, эт. 5.

Тел.: (495) 777-89-00; факс: (495) 777-89-01.