Что такое medsovet.info? Федеральный медицинский информационный интернет-портал Подробнее
Раздел предназначен исключительно для медицинских и фармацевтических работников! Если Вы не являетесь медицинским и фармацевтическим работником - покиньте раздел! Условия использования
Данный справочно-информационный материал не является рекламой, не преследует целей продвижения товара, работ, услуг или иного объекта на рынке.

Влияние гормонов щитовидной железы на сердце: молекулярные, клеточные, тканевые и органные аспекты (обзор литературы)

Влияние гормонов щитовидной железы на сердце: молекулярные, клеточные, тканевые и органные аспекты (обзор литературы)
Опубликовано: 17 декабря 2016 в 13:52

В настоящее время изучено большинство молекулярных и клеточных механизмов, ответственных за сердечно-сосудистые эффекты гормонов щитовидной железы. Для понимания изменений сердечно-сосудистой системы под действием её гормонов, важно знать механизмы действия тироидных гормонов на кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.

Тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) синтезируются щитовидной железой под воздействием тиреотропного гормона (ТТГ). Щитовидная железа преимущественно секретирует Т4 (85%), который превращается в Т3 под действием 5-монодейодиназы в печени, почках, гипофизе, коре надпочечников и скелетной мускулатуре [1]. Нет доказательств того, что переход тироксина в трийодтиронин происходит в кардиомиоците, предполагают, что состояние сердца зависит от уровня сывороточного Т3, и мембрана клеток содержит определенные транспортные белки для него [2]. В кардиомиоците Т3 входит в ядро, где связывается с ядерным рецептором (TRs), и этот комплекс, в свою очередь, связывается с элементами, отвечающими за гормональный ответ (TREs) на промоутерных зонах регуляторных генов. TRs относится к суперсемейству рецепторов к стероидным гормонам, но, в отличие от них, TRs может связываться с TREs как в присутствии, так и в отсутствие лиганда (Т3). В присутствии Т3 TRs индуцирует транскрипцию генов, а в отсутствие Т3 подавляет ее [3]. Негативно регулируемые сердечные гены, такие как гены бета-тяжелые цепей миозина и фосфоламбана, активируются в отсутствие Т3 и подавляются в его присутствии [4,5].

Эффект тиреоидных гормонов на кардиомиоциты тесно связан с регуляцией экспрессии ключевых структурных и регуляторных генов. Гены тяжелых цепей миозина кодируют 2 изоформы сократительного белка толстого филамента кардиомиоцита. Ca АТФаза саркоплазматического ретикулума и ее ингибитор фосфоламбан регулируют внутриклеточную циркуляцию кальция. Вместе они в значительной степени ответственны за сократительную функцию и диастолическое расслабление сердца. Активация бета-адренергических рецепторов и активность Na/K-АТФазы также регулируются Т3 [6].

Прямые эффекты гормонов щитовидной железы на сердце

Тиреоидные гормоны являются важными регуляторами экспрессии сердечных генов, и многие сердечные проявления дисфункции щитовидной железы связаны с изменениями экспрессии Т3-зависимых генов. И у человека, и у животных тиреотоксикоз приводит к гипертрофии миокарда. Эти изменения, в первую очередь, являются результатом увеличенной работы сердца и повышением гемодинамической нагрузки [7].

Трийодтиронин-представляющие гены, кодирующие структурные и регулирующие белки в сердце, перечислены в таблице. Два миозина тяжелых цепей (альфа- и бета-) являются мышечными белками, которые составляют основу мышечного аппарата кардиомиоцитов. Альфа-тяжелые цепи миозина относятся к быстрому миозину с повышенной АТФазной активностью, а бета-тяжелые— к медленному миозину. У животных Т3 активирует транскрипцию генов миозина тяжелых цепей альфа-, в то время как транскрипция генов миозина тяжелых цепей бета- подавляется. У людей преобладает миозин тяжелых цепей бета-, и хотя сократительная функция сердца заметно меняется при патологии щитовидной железы, изменения соотношения изоформ миозина тяжелых цепей недостаточно, чтобы вызвать функциональные сдвиги [8, 9].

Экспрессия генов Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума и ее ингибитора фосфоламбана находится под контролем Т3. Вход кальция и его перераспределение в саркоплазматическом ретикулуме являются критическими детерминантами систоли- ческой сократительной функции и диастолического расслабления [10, 11]. Активный транспорт кальция Са-АТФазой в пластинку саркоплазматического ретикулума регулируется фосфоламбаном, чья деятельность, в свою очередь, зависит от уровня фосфорилирования [11]. Таким образом, изменения относительного количества этих белков и степень фосфорилирования фосфламбана при патологии щитовидной железы изменяют диастолическую функцию. У трансгенных мышей, испытывающих недостаток фосфоламбана, было выявлено увеличение сердечной сократимости, и лечение тироидными гормонами не давало дополнительного инотропного эффекта [12]. Этот результат подтверждает роль фосфоламбана в индуцированных тироидными гормонами изменениях сократимости и объясняет увеличение диастолической функции у пациентов с тиреотоксикозом [7].

Учащение сердечных сокращений, расширение пульсового давления и увеличение сердечной продукции у пациентов с тиреотоксикозом связаны со степенью усиления адренергической активации, несмотря на нормальную или сниженную концентрацию катехоламинов [13]. Исследования различных компонентов адренергического рецепторного комплекса в плазматической мембране выявили при нарушении функции щитовидной железы изменения работы бета-адренорецепторов, гуаниннуклеотид-регулирующих белков, аденилатциклазы типа V и VI. Активность некоторых мембранных ионных транспортеров, таких как Na/K-ATФaза, Na/Ca-транспортер и К-каналы, также регулируется уровнем содержания гормонов щитовидной железы, координируя, таким образом, электрохимические и механические ответы миокарда [14, 15].

Гормоны щитовидной железы оказывают также и внеядерное действие на кардиомиоциты. В отличие от эффектов, связанных с воздействием на ядерный рецептор, появление которых занимает от 30 минут до 2 часов, изменения в работе ионных каналов под действием Т3 начинаются в течение нескольких минут. Т3 увеличивает активность сердечной Na/K-АТФазы. Этот фермент вытесняет натрий из клетки в обмен на внеклеточный калий. Кроме того, существуют немногочисленные данные о влиянии Т3 на трансмембранный транспорт глюкозы и аминокислот. В короткие сроки трийодтиронин изменяет особенности работы натриевых, калиевых и кальциевых каналов в сердце и через изменения во внутриклеточных уровнях содержания кальция и калия может усиливать инотропный и хронотропный эффекты [16]. Таким образом, и транскрипционный, и нетранскрипционный эффекты тироидных гормонов могут осуществляться в совокупности, модулируя функцию миокарда и сосудистой системы в физиологических и патофизиологических условиях [7].

В исследованиях Nathan A. et al (1983) были получены данные о том, что при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса) поражение сердца и развитие миокардиодистрофии связаны не только с действием тироидных гормонов, но и с присутствием особых аутоантител к кардиомиоцитам, которые оказывают стимулирующее действие на миокард и способствуют входному току кальция в его клетки [17].

Влияние гормонов щитовидной железы нагемо динамику

Эффект действия тироидных гормонов на сердце и периферические сосуды включает уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), увеличение частоты сердечных сокращений в покое, левожелудочковой сократимости и объема крови. Тироидные гормоны, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки, вызывают расширение сосудов гладкомышечного типа и снижение среднего артериального давления. В ответ на это в почках происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и увеличение почечной абсорбции натрия. Также Т3 увеличивает синтез эритропоэтина, что приводит к увеличению эритроцитарной массы. Вместе эти изменения приводят к увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК) и преднагрузки. При тиреотоксикозе эти эффекты увеличивают сердечный выброс на 50–300% по сравнению со здоровыми людьми. При гипотиреозе эти эффекты диаметрально противоположны, и сердечный выброс может уменьшиться на 30–50% [6].

Сосудорасширяющее действие тироидных гормонов является результатом ответной реакции эндотелиальных клеток сосудов, выделяющих оксид азота, обладающий расслабляющим влиянием на гладкомышечные клетки сосудов. При гипотиреозе происходит увеличение ОПСС. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилятации в результате снижения синтеза оксида азота хорошо демонстрируется при субклиническом гипотиреозе [18]. При тиреотоксикозе ОПСС снижается, а ОЦК и перфузия в периферических тканях возрастают. Наблюдение повышенной васкуляризации, сопровождающей тиреотоксикоз, дает основание предполагать, что Т3 может увеличивать плотность капилляров и через усиление ангиогенеза [6]. При тиреотоксикозе также обнаружено повышение уровня адреномедуллина, являющегося мощным вазодилятатором [19].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль в регуляции кровяного давления. Юкстагломерулярный аппарат почек является объемо- и давление-зависимым, и в ответ на снижение среднего артериального давления происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и секреция ренина увеличивается. Далее следует каскад событий, включающий в себя повышение уровня ангиотензина I и II, ангиотензин-превращающего фермента и альдостерона. Поэтому, в то время как тироидные гормоны снижают ОПСС и постнагрузку, усиление секреции ренина и альдостерона приводит к увеличению ОЦК и преднагрузки, что вносит свой вклад в характерное увеличение сердечного выброса [20, 21].

Напротив, при гипотиреозе, несмотря на повышение тонуса и сопротивление кровотоку в периферических сосудах, среднее гемодинамическое давление крови не изменяется, систолическое давление в результате пониженной насосной функции сердца может быть сниженным, а диастолическое— повышенным и, как результат, пульсовое давление понижается. Увеличение диастолического давления сопровождается низким уровнем ренина и является соль-чувствительной формой гипертензии [22]. У пациентов с тиреотоксикозом концентрация эритропоэтина повышена, хотя гематокрит и уровень гемоглобина остаются нормальными, что связано с сопутствующим увеличением ОЦК. А при гипотиреозе уровень эритропоэтина снижается, что может объяснить нормохромную анемию, выявляемую у 35% таких пациентов [6].

Эффект действия гормонов щитовидной железы нарегуляцию артериального давления

Популяционные исследования указывают на изменения артериального давления при любой дисфункции щитовидной железы [23]. Asvold et al. сообщают о линейной корреляции между уровнем ТТГ и уровнем систолического и диастолического давления [24], однако другие исследования не подтверждают эти данные. Тироидные гормоны повышают основной обмен, что приводит к изменениям сердечного выброса, ОПСС и артериального давления [23].

Долгое время считалось, что тиреотоксикоз сопровождается значительным повышением систолического давления и значимым снижением диастолического. Однако в 1960-х годах Л. М. Гольбер и В. И. Кандрор показали, что при измерении артериального давления прямым методом, т. е. с помощью электроманометра в условиях катетеризированной сонной артерии, отмечается повышение как систолического, так и диастолического давления. Причина расхождения кроется, по-видимому, в различии используемых методов измерения артериального давления. Еще в 1911 г. М. В. Яновский описал феномен «бесконечного тона», т. е. сохранения коротковских тонов даже при падении давления в компрессионной манжете до нуля. Исследования Г. И. Косицкого (1959) обнаружили «бесконечный тон» при реальном диастолическом давлении равном 60 ммрт. ст. Все это позволяет сделать заключение, что мнение о падении диастолического давления при тиреотоксикозе является ошибочным и связано с использованием непрямого метода измерения давления [25].

Тиреотоксикоз признан одной из причин вторичной изолированной систолической гипертензии, которая является самой частой формой гипертензии [26]. Лечение тиреотоксикоза и использование бета-блокаторов уменьшают частоту сердечных сокращений и устраняют эти изменения.

При гипотиреозе эндотелиальная дисфункция и нарушения расслабления гладко-мышечных сосудов ведут к увеличению ОПСС. Эти эффекты приводят к диастолической гипертензии у 30% пациентов, а заместительная гормональная терапия восстанавливает эндотелий-зависимую релаксацию и в большинстве случаев нормализует артериальное давление [6].

Влияние гормонов щитовидной железы налипидный обмен

Хорошо известно, что гипотиреоз сопровождается повышением уровня липидов. Явный гипотиреоз сопровождается гиперхолестеринемией с увеличением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеинов В. Распространенность явного гипотиреоза у пациентов с гиперхолестеринемией составляет от 1,3 до 2,8%, а 90% пациентов с гипотиреозом имеют гиперхолестеринемию. Даже ранние стадии гипотиреоза сопровождаются изменением уровня липидов. Ряд исследований указывает на увеличение уровня ЛПНП при субклиническом гипотиреозе, однако в других исследованиях выявляется повышение уровня общего холестерина без изменения ЛПНП. Механизм гиперхолестеринемии при гипотиреозе связан со снижением содержания рецепторов ЛП-НП в печени и вследствие этого— уменьшением печеночной экскреции холестерина и, далее, повышением уровня ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) [27]. Повышение уровня липидов при субклиническом и явном гипотиреозе ассоциировано с повышением кардиоваскулярного риска. Лечение тироидными гормонами и восстановление эутиреоидного состояния полностью нивелирует этот риск [28].

Амиодарон и функция щитовидной железы

Амиодарон— богатый йодом антиаритмический препарат с доказанной эффективностью в лечении пациентов с желудочковыми и предсердными аритмиями. Приблизительно 37% массы амиодарона приходится на органический йод, из них 10%— в форме дийодида. Стандартный прием амиодарона (0,2 г/сут) приводит к ежедневному потреблению органического йода в дозе 0,075 г. У пациентов, принимающих амиодарон, уровень неорганического йода в моче и плазме повышен в 40 раз. Амиодарон блокирует превращение тироксина в трийодтиронин в большинстве, если не во всех, тканей. Имея высокую концентрацию йода, он может также блокировать синтез и секрецию тиреоидных гормонов. У пациентов с нормальной тиреоидной функцией, получающих амиодарон, сывороточная концентрация трийодтиронина снижается на 20–25% и остается низкой. Концентрация тироксина и ТТГ увеличивается выше нормального диапазона, но иногда может несколько снижаться [29]. У 5–25% пациентов развивается амиодарониндуцированный гипотиреоз. Установлено, что большинство пациентов этой группы уже имели аутоиммунный тиреоидит, который нарушает нормальное восстановление щитовидной железы при действии йода [30]. Резкое изменение йодного баланса при лечении амиодароном может повлиять на альтернативный процессинг и условия иммунологической презентации тироглобулина. В связи с этим важно отметить, что имеются исследования, свидетельствующие об увеличении титра антител к тиреоидной пероксидазе и тироглобулину на фоне длительного приема амиодарона [31, 32].

Тиреотоксикоз при лечении амиодароном развивается в 2–10% случаев. Поэтому, учитывая эти данные, в первый год лечения амиодароном контроль ТТГ должен осуществляться каждые 2 месяца и реже— в последующие годы лечения [29, 30].

Существует две формы амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза (1 и 2 тип). Тип 1 тиреотоксикоза обычно развивается у пациентов с узловыми зобами, которые проживают в регионе легкого йододефицита, и связан с высокой концентрацией йода в амиодароне. Тиреотоксикоз типа 2 развивается у пациентов с нормальной щитовидной железой в результате развития деструктивного тиреоидита. Окончательно механизм этого процесса не известен, однако, возможно, это происходит на фоне развития аутоиммунных процессов и под воздействием ИЛ-6 [34]. Пациенты с тиреотоксикозом типа 1 имеют нормальные или даже высокие 24-часовые кривые захвата йода щитовидной железой, и поэтому они могут лечиться радиойодом. Альтернативно они могут получать лечение антитиреоидными препаратами [35]. Пациенты со 2 типом тиреотоксикоза имеют нормальную или несколько увеличенную щитовидную железу и низкий захват йода щитовидной железой. Наиболее эффективна терапия для этих пациентов— преднизолон в дозе 30–40 мг в сутки [34]. Обычно улучшение наступает в течение нескольких недель, после чего доза может постепенно уменьшаться. Лечение антитиреоидными препаратами чаще всего неэффективно. Однако бета-адреноблокаторы могут быть полезны, особенно у пациентов с тахиаритмиями или сниженной толерантностью к нагрузке из-за мышечной слабости [35].

Заключение

Гормоны щитовидной железы оказывают прямое и опосредованное влияние на сердечно-сосудистую систему. Прямые эффекты связаны с воздействием на транскрипцию генов и внеядерным действием на работу натриевых, кальциевых и калиевых каналов. Опосредованные эффекты, такие как изменение ОПСС, артериального давления, развиваются в результате активации систем, ответственных за поддержание сердечно-сосудистого гомеостаза, в частности, ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы. Под действием этих изменений у пациентов с патологией щитовидной железы, особенно с тиреотоксикозом, признаки и симптомы, указывающие на изменения сердечно-сосудистой системы, выходят на первое место. Однако данные изменения являются обратимыми, и нормализация функции щитовидной железы приводит к восстановлению основных параметров.

Литература

  1. Левина Л. И. Сердце при эндокринных заболеваниях. Л.: Медицина, 1989.
  2. Кандрор В.И. Молекуляpно-генетические аспекты тиреоидной патологии // Пробл. эндокринологии. 2001. Т. 47, № 5. С. 3–10.
  3. Lazar M.A., Chin W.W. Nuclear thyroid hormone receptors // J. Clin. Invest. 1990. Vol. 86. Р. 1777–1782.
  4. Danzi S, Dubon P, Klein I. Effect of serum T3 on the regulation of cardiac gene expression: role of histone acetylation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. Vol. 289. Р. 1506–1511.
  5. Hu X., Lazar M. A. Transcriptional repression by nuclear hormone receptors // Trends Endocrinol Metab. 2000. Vol. 11. Р. 6–10.
  6. Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart // Circulation 2007. Vol. 116. Р. 1725–1735.
  7. Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344. Р. 501–509.
  8. Ojamaa K., Klemperer J. D., MacGilvray S. S., Klein I., Samarel A. Thyroid hormone and hemodynamic regulation of beta-myosin heavy chain promoter in the heart // Endocrinology 1996. Vol. 137. Р. 802–808.
  9. Morkin E. Regulation of myosin heavy chain genes in the heart // Circulation. 1993. Vol. 87. Р. 1451–1460.
  10. Dillmann W.H. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart // Am. J. Med. 1990. Vol. 88. Р. 626–630.

Источник: Карась А.С., Обрезан А.Г. Влияние гормонов щитовидной железы на сердце: молекулярные, клеточные, тканевые и органные аспекты (обзор литературы) / // Вестник Санкт-Петербургского Университета, серия 11, медицина. – СПб., 2009. – Вып. 4. – С. 28–35.

АВТОРЫ МАТЕРИАЛА

ПОДЕЛИТЬСЯ

Смотрите также
5 октября 2018 в 10:00
Высококачественное сухое вино полезно – это общеизвестный факт. Об этом прекрасно знают жители юга Европы: бокал вина – непременный спутник самого обычного обеда во Франции, Италии, Испании. Но о том, какое вино будет полезнее: белое или красное – ведутся споры.

КОММЕНТАРИИ

Ваше сообщение
Разрешеные форматы файлов: jpg, gif, png, zip, doc/docx, pdf.

Можно ли "победить" псориаз?
Псориаз — одно из самых распространённых кожных заболеваний. На Руси эта болезнь получила зловещее название "роза дьявола"...
Как оформить больничный лист
Как правильно оформить больничный лист, чтобы на работе не возникло никаких недоразумений и чтобы вы получили по нему деньги?
Развеиваем миф: все натуральное – безопасно
Натуральные слабительные привлекательны своей доступностью по цене и, казалось бы, своей безопасностью. Действительно ли они без вреда для организма помогают «облегчить» жизнь?