Что такое medsovet.info? Федеральный медицинский информационный интернет-портал Подробнее
Раздел предназначен исключительно для медицинских и фармацевтических работников! Если Вы не являетесь медицинским и фармацевтическим работником - покиньте раздел! Условия использования
Данный справочно-информационный материал не является рекламой, не преследует целей продвижения товара, работ, услуг или иного объекта на рынке.
∗ ∗ ∗

Вторичная порфиринурия и гипердиагностика наследственных острых порфирий

Опубликовано: 3 апреля 2017 в 12:32

Острые порфирии – группа редких наследственных метаболических заболеваний, обусловленных частичным дефицитом одного из ферментов цепи биосинтеза гема (см. рисунок) [3, 9]. К ним относят острую перемежающуюся порфирию (ОПП), вариегатную порфирию, наследственную копропорфирию и порфирию, обусловленную дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты (АЛК). Клинически острые порфирии проявляются атаками, сопровождающимися болью в животе, легкими аффективными нарушениям, тахикардией, артериальной гипертензией, запором и другими симптомами автономной дисфункции [3]. В случае несвоевременной диагностики и неправильного лечения также может развиваться острая полиневропатия и тяжелая энцефалопатия [13]. Причиной атак является активация биосинтеза гема, которая у пациентов с острыми порфириями приводит к накоплению токсичных предшественников порфиринов – порфобилиногена (ПБГ) и АЛК в печени (см. рисунок), откуда они попадают в кровоток, а затем разносятся к тканям и органам. Основными провоцирующими факторами атак обычно являются употребление определенных лекарств, алкоголя, низкокалорийная диета, колебания гормонального фона, т. е. все то, что стимулирует синтез гема [3].

Рис. 1. Биосинтез гема и порфирии.

Как терапевтические, так и неврологические проявления острой порфирии могут имитировать другие заболевания, затрудняя выявление острой порфирии [3]. К сожалению, проблеме острых порфирий уделяется недостаточно внимания, что приводит к отсутствию настороженности врачей в отношении этой патологии. А между тем неправильная диагностика этого потенциально курабельного состояния с большой долей вероятности может привести к инвалидизации больного или его смерти [13].

Несмотря на то что существует совершенно определенное условие диагностики острых порфирий: обязательное более чем 5-кратное повышение в моче уровня предшественника порфиринов – ПБГ – во время атаки [8], нередко у пациентов с незначительным повышением уровней порфиринов и их предшественников ошибочно устанавливают диагноз острой порфирии. Даже среди случаев, описанных в периодической научной литературе, имела место гипердиагностика острых порфирий [3, 4, 6, 16, 17]. Речь идет о случаях, имеющих клиническое сходство с острой порфирией, когда незначительное повышение уровня предшественников порфиринов – АЛК и ПБГ (менее чем в 3 раза) или повышение уровня порфиринов при нормальных значениях АЛК и ПБГ, трактовали как острую порфирию. Представленные наблюдения, по-видимому, можно отнести к порфиринурии, ассоциированной с неврологической симптоматикой. Следует отметить, что они вносят путаницу в представление о неврологических проявлениях порфирии.

Ряд заболеваний и состояний сопровождается транзиторным повышением уровня порфиринов, что обозначают термином «вторичная порфиринурия» [2]. Чаще всего вторичная порфиринурия обусловлена нарушением выведения порфиринов билиарной системой на фоне различной патологии печени в отличие от повышенного синтеза порфиринов и их предшественников при порфириях. В биохимическом профиле пациентов с вторичными порфиринуриями преобладает экскреция порфиринов [2] в отличие от превалирования АЛК и ПБГ при острых порфириях [8] (см. рисунок). При вторичных порфиринуриях как терапевтическая, так и неврологическая симптоматика вызвана другой причиной, которая не должна быть упущена, а кроме того, специфическая терапия порфирии у таких пациентов бессмысленна. Таким образом, перед тем, как установить диагноз наследственной острой порфирии, необходимо провести тщательное биохимическое исследование и получить доказательные значения уровня предшественников порфиринов [8].

Мы представляем наш опыт выявления 12 пациентов со вторичными порфиринуриями, у которых изначально устанавливали диагноз острой порфирии, и приводим принципы дифференциальной диагностики этих состояний.

Пациенты и методы исследования

В материалы статьи включены данные 12 пациентов, которые были госпитализированы в неврологические отделения стационаров Санкт-Петербурга в 1998–2011 гг. и у которых первоначально был ошибочно установлен диагноз «острой порфирии». Острая порфирия была заподозрена на основании клинических симптомов, включая острую/подострую полиневропатию и энцефалопатию в сочетании с выраженным болевым синдромом и/или автономной дисфункцией. Биохимически первоначальный диагноз острой порфирии основывался на выявлении повышенных уровней порфиринов и/или их предшественников (АЛК, ПБГ) во время острой фазы заболевания, однако не превышавших 5-кратный уровень верхней границы нормы. При выявлении пациента с подозрением на острую порфирию приглашали специалиста нервно-мышечного центра для проведения дальнейшей дифференциальной диагностики.

Из 12 пациентов было 6 мужчин и 6 женщин; средний возраст составил 41 год (20–56 лет; табл. 1). Десять пациентов изначально были госпитализированы в неврологические отделения в связи с преобладающей неврологической симптоматикой, 2 пациента поступили в отделение терапевтического профиля, и неврологическая симптоматика развилась у них уже во время госпитализации. У 6 пациентов имелось указание на употребление значительного количества алкоголя незадолго до развития симптоматики, при этом у 4 – на хроническое злоупотребление алкоголем. Ни у одного из пациентов не было указаний на подобные случаи заболеваний в семье. Одна из наблюдаемых (пациентка 10; см. табл. 1) в течение длительного времени работала на производстве хрусталя, где использовали свинецсодержащий припой.

В группу сравнения вошли 16 российских и 2 финских пациента с наследственной острой порфирией, диагностированной с помощью ДНК-анализа в 1996–2011 гг. У 17 больных диагностирована ОПП, у одной пациентки – наследственная копропорфирия. Клинически острая порфирия у этой группы больных была заподозрена во время тяжелой атаки, сопровождавшейся острой полиневропатией или энцефалопатией в сочетании с выраженным болевым синдромом и/или автономной дисфункцией, и верифицирована как биохимически, так и в дальнейшем молекулярно-генетически [8, 14].

Т а б л и ц а 1. Клинические симптомы и синдромы у пациентов с вторичной порфиринурией

П р и м е ч а н и е . * – факторы, вызывающие порфиринурию, во многих случаях также могут напрямую вызывать неврологические симптомы; ** – выполнена ЭНМГ.

Методы исследования во время острой фазы заболевания. Методы исследования порфиринов и их предшественников варьировали в зависимости от лаборатории и возможностей стационара. Этим же объясняются и разные показатели нормальных значений для исследованных метаболитов. Основными методами диагностики были качественный тест Watson–Schwartz, определяющий более чем 4-кратное повышение уровня ПБГ в моче [2], а также количественная оценка АЛК и ПБГ [2, 11] и/или копропорфирина и уропорфирина в моче [15]. При этом в двух лабораториях хроматографические колонки заполняли вручную активированным углем [11], а в двух других лабораториях использовали хроматографические колонки Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories, США) [11]. Для исследования собирали утреннюю порцию мочи в темную стеклянную банку. Анализы проводили не более чем через 3 ч после сбора мочи.

Методы исследования во время ремиссии. Исследования проводили в Центре исследования порфирии медицинского факультета Хельсинкского университета (Финляндия). Для количественной оценки уровня экскреции АЛК и ПБГ использовали Bio-Rad анионообменные хроматографические колонки (BioRad, США) [11]. Уровень уропорфирина и копропорфирина в моче, копропорфирина и протопорфирина в кале [15] оценивали при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ, HPLC) [10]. Спектры флюоресценции порфиринов плазмы исследовали методом спектрофлюометрии [2]. Исследование активности гидроксиметилбилиансинтетазы эритроцитов осуществляли с помощью спектрофотометрии путем измерения конверсии ПБГ в уропорфирин [5]. ДНК-анализ генов HMBS и CPOX проводили путем прямого секвенирования экзонов, а также интронных областей [8, 14]. Биологический материал сохраняли при -20oC защищенным от света до момента транспортировки в лабораторию.

Результаты

Вторичная порфиринурия

Общая характеристика пациентов с вторичной порфиринурией

У 12 пациентов, несмотря на клиническую картину возможной атаки острой порфирии, а также 1,5–3,5-кратное повышение уровней порфиринов и/ или их предшественников в моче, острая порфирия была исключена. Основным критерием исключения явилось менее чем 5-кратное повышение уровней предшественников порфиринов (ПБГ) в моче. Кроме того, у большинства пациентов была установлена как причина порфиринурии (в основном патология печени или употребление алкоголя), так и причина неврологической симптоматики.

Клиническая картина у пациентов с вторичной порфиринурией

У 10 пациентов ведущим клиническим синдромом была симметричная полиневропатия (см. табл. 1). Из них у 7 пациентов полиневропатия развилась до развернутой клинической картины в пределах 30 дней, т. е. соответствовала критериям острой полиневропатии, а у 3 – в течение 60 дней, т. е. была подострой в отличие от пациентов с острой порфирией, у которых полиневропатия всегда имела острое течение. У большинства пациентов полиневропатия была смешанной моторно-сенсорной с преобладанием моторного компонента, как и у пациентов с острой порфирией. Чувствительные нарушения соответствовали дистальной полиневропатии с вовлечением как поверхностной, так и, реже, глубокой чувствительности, что также принципиально не отличало их от пациентов второй группы.

Среди 5 пациентов с полиневропатией, которым была проведена электронейромиография (ЭНМГ), у 3 пациентов (2, 9, 10; см. табл. 1) выявлен преимущественно аксональный тип поражения периферических нервов, а у 2 (1 и 3) – диффузная демиелинизация. Обращает на себя внимание то, что аксонопатия была выявлена у пациентов с преимущественно токсическим генезом заболевания, а демиелинизация – с аутоиммунным. При этом для острой порфирии было бы характерно преобладание аксонопатии. Рутинное исследование цереброспинальной жидкости, выполненное у 3 пациентов группы наблюдения, патологии не выявило, также как и у больных с порфирией. У пациента 5 с клинической картиной асимметричного периферического пареза в ногах ЭНМГ верифицировала поясничную плексопатию, генез которой в дальнейшем был расценен как травматический (падения на фоне алкогольного опьянения).

Признаки острой энцефалопатии отмечались у 6 пациентов и проявлялись когнитивными нарушениями, реже делирием, галлюцинациями, угнетением сознания, очаговыми симптомами, что сближает их с пациентами второй группы, однако ни у одного пациента не было эпилептических припадков в отличие от пациентов с острыми порфириями (40% атак с энцефалопатией).

Магнитно-резонансная и компьютерная томография головного мозга не выявила острых очаговых изменений ни у одного из пациентов с энцефалопатией в отличие от 3 пациентов (из 11 пациентов, у которых выполнялась магнитно-резонансная и компьютерная томография головы) с острой порфирией, с картиной PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome) [17].

У двух пациентов (6 и 9; см. табл. 1) отмечались признаки сочетанного поражения центрального и периферического мотонейронов, что нередко наблюдалось и у пациентов с порфирией с одномоментным развитием полиневропатии и энцефалопатии. При этом у пациентов с вторичной порфиринурией пирамидная недостаточность была обусловлена другой причиной (сифилис, сосудисто-мозговая недостаточность).

Болевой синдром был выражен у 9 пациентов, но только у 4 был представлен интенсивной болью в животе – оценка по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) более 7 баллов [7] в отличие от пациентов с острыми порфириями, у которых полиневропатия всегда сочеталась с интенсивной болью в животе. У пациентов с вторичной порфиринурией гораздо чаще, чем боль в животе, встречались миалгии, невропатические болевые ощущения в конечностях, боль в спине. При этом чаще болевой синдром развивался одномоментно с полиневропатией или накануне ее появления.

Признаки автономной дисфункции у больных с вторичной порфиринурией чаще всего включали тахикардию, артериальную гипертензию, тошноту, рвоту. Таким образом, спектр автономной дисфункции был практически идентичен таковому у пациентов с порфириями. Вместе с тем в отличие от острой порфирии у большинства пациентов с вторичными порфиринуриями автономная дисфункция имела подострый характер.

Интересными оказались электролитные и ферментные изменения у больных с вторичной порфиринурией. Так, умеренная гипонатриемия и гипокалиемия отмечалась только у одного пациента с вторичной порфиринурией и гораздо чаще обнаруживалась у пациентов с первичными порфириями. Обращало на себя внимание частое повышение уровня трансаминаз до умеренных величин (табл. 2), что, по-видимому, указывает на гепатопатию как причину вторичной порфиринурии у этих пациентов. Этот показатель, однако, не может служить критерием дифференциального диагноза, так как повышение уровня трансаминаз – частое явление у пациентов с порфириями с неврологическими симптомами (табл. 3).

Повышение уровней порфиринов и/или их предшественников у пациентов с вторичной порфиринурией

Степень повышения уровней порфиринов и/или их предшественников у пациентов группы наблюдения не превышала даже 4-кратного уровня (см. табл. 2), т. е. не соответствовала критериям диагноза атаки острой порфирии. Несмотря на это, у 8 пациентов диагноз острой порфирии был установлен в качестве безальтернативного основного диагноза, а у 2 пациентов даже была проведена специфическая патогенетическая терапия острой порфирии аргинатом гемма (Нормосанг, Orphan Drugs), при этом улучшение состояния пациентов совпало с проводимой терапией.

Для исключения острой порфирии у пациентки 7 с резко положительным качественным тестом на ПБГ (см. табл. 2) был исследован весь спектр порфиринов и их предшественников в фазе ранней ремиссии. У 7 пациентов уровни метаболитов порфиринового обмена нормализовались уже к моменту выписки из стационара. В 3 случаях нельзя было однозначно исключить острую порфирию во время острой фазы заболевания из-за постоянной копропорфиринурии (2–3-кратного повышения) и небольшого повышения уровня АЛК в одном случае. В течение 6-месячного наблюдения и повторных лабораторных исследований уровни порфиринов и их предшественников стабилизировались и у пациентов были установлены другие диагнозы.

Т а б л и ц а 2. Данные биохимических исследований у пациентов с вторичной порфиринурией

П р и м е ч а н и е . Здесь и в табл. 3: АЛК – аминолевулиновая кислота; ПБГ – порфобилиноген; АЛТ – аланинаминотрансфераза; ГМБС – гидроксиметилбилиансинтетаза; * – хроматографические колонки были вручную заполнены активированным углем; † – при проведении качественного теста Watson–Schwartz 4–5-кратное повышение уровня ПБГ соответствует +++ [2]. Незаполненные ячейки означают отсутствие соответствующих данных.

Сравнение с пациентами с острой порфирией

В отличие от пациентов с вторичной порфиринурией среди пациентов с острой порфирией были преимущественно женщины в возрасте 18–57 лет (средний возраст 32 года). Указание на подобные заболевания в семье у большинства пациенток также отсутствовали. Подробное описание клинической картины у 12 пациентов приведено в нашей предыдущей публикации [13].

В целом клиническая картина пациентов, страдающих острой порфирией, была сходной. Это можно отнести как к отдельным симптомам и синдромам, так и к их совокупности, однако можно отметить некоторые нюансы, клинически различающиеся у пациентов этих двух групп. В частности, у пациентов с острыми порфириями клиническая картина отличалась меньшей гетерогенностью. В отличие от пациентов с вторичной порфиринурией у всех пациентов с порфирийной полиневропатией она была острой и ей всегда предшествовали сильная боль в животе (оценка по ВАШ более 7 баллов [7]) и автономная дисфункция. У большинства пациентов острая полиневропатия развивалась вместе с энцефалопатией.

Ключевым моментом, позволяющим заподозрить острую порфирию является не столько сочетание определенных симптомов (идентичных у наших пациентов с вторичной порфинурией), но временн΄ые характеристики и последовательность их появления. В начале атаки возникает боль в животе, затем присоединяются симптомы острой автономной дисфункции, и только через 1–3 недразвивается острая полиневропатия и/или энцефалопатия.

Т а б л и ц а 3. Данные биохимических исследований у пациентов с верифицированной ОПП

Т а б л и ц а 4. Алгоритм диагностики острых порфирий

П р и м е ч а н и е . АЛК – аминолевулиновая кислота; ВП – вариегатная порфирия; ГМБС – гидроксиметилбилиан синтетаза; НК – наследственная копропорфирия; ОПП – острая перемежающаяся порфирия; ПБГ – порфобилиноген; ПКП – поздняя кожная порфирия.

Обсуждение

Следует помнить, что ряд заболеваний гепатобилиарной системы, отравления алкоголем, тяжелыми металлами, мышьяком, анемии, некоторые метаболические и инфекционные заболевания сопровождаются транзиторным повышением уровней порфиринов, в основном копропорфирина, и, реже, их предшественников [2]. Это обусловлено нарушением экскреции порфиринов с желчью, реже – частичной блокадой некоторых ферментов синтеза гемма (при отравлениях). Самой частой причиной порфиринурии считается острое или хроническое отравление алкоголем [2]. Самой тяжелой порфиринурией является отравлением свинцом, при котором уровень АЛК значительно повышен и имеет ведущее значение в патогенезе [2]. В остальных случаях порфиринурия является бессимптомным маркером, а все неврологические проявления вызваны другой причиной [2]. В литературе описаны всего 2 случая вторичных порфиринурий с неврологическими симптомами, и авторы статей предполагали, что эти симптомы обусловлены порфиринами [1, 12]. Это предположение мало вероятно, так как значительное повышение уровней порфиринов на фоне практически нормальных значений АЛК и ПБГ характерно для кожных порфирий, при которых никогда не развиваются неврологические симптомы [9].

Острую порфирию называют малым имитатором [3], и у большинства пациентов с клиническими симптомами, подозрительными в отношении острой порфирии, при обследовании выявляются другие заболевания. Это неудивительно, так как клиническая картина острой порфирии неспецифична [9]. Болевой синдром, автономная дисфункция, гипонатриемия, когнитивные нарушения и их комбинация могут также встречаться и при других полиневропатиях. Таким образом, скрининг на АЛК и ПБГ в моче должен быть выполнен у любого пациента с острой полиневропатией или энцефалопатией в сочетании с автономной дисфункцией или болевым синдромом.

Острые порфирии – редкие заболевания. Средняя распространенность ОПП в странах Западной Европы составляет 1,0–10,0 на 100 тыс. населения [9], что позволяет относить ее к редким заболеваниям, однако количество недиагностированных больных, скорее всего, превышает таковое выявленных, и, таким образом, истинная распространенность этого заболевания может быть выше.

Лабораторная диагностика имеет ключевое значение в диагностике острых порфирий [8] (табл. 4). Биохимические критерии атаки порфирии включают более чем 5-кратное повышение уровня ПБГ в моче, что может быть выявлено простыми качественными тестами Watson–Schwartz или Hoesch [2], которые очень дешевы и должны быть доступны в любом крупном стационаре. Результаты этих тестов должны всегда подтверждаться количественным измерением ПБГ в моче методом ионно-обменной хроматографии [11], так как при исследовании качественными методами возможны ложноположительные результаты (по данным литературы, до 30% [2]). В то же время необходимо иметь в виду, что разрушение ПБГ на свету (в случае, если исследуемые образцы не защищены от света) и отсроченное исследование ПБГ у больного с уже длительно текущей атакой являются основными причинами ложноотрицательных результатов.

При своевременном сборе материала, защите его от света во время сбора и транспортировки в лабораторию, а также при правильном проведении биохимических исследований установление диагноза острой порфирии во время атаки или его исключение не должно вызывать затруднений. К сожалению, некоторые лаборатории используют нестандартизованные методы количественной оценки порфиринов и их предшественников, которые менее чувствительны к повышению указанных метаболитов, что, возможно, приводит к отрицанию диагноза острой порфирии у части пациентов, обследованных в этих лабораториях. Так, обращают на себя внимание низкие показатели АЛК у наших пациентов с верифицированной в дальнейшем острой порфирией во время атаки. Эти результаты были получены при исследовании в лаборатории, использующей ручное заполнение хроматографических колонок активированным углем, что не соответствует современным лабораторным стандартам.

Анализ спектра порфиринов плазмы позволяет дифференцировать различные виды порфирий (см. табл. 4), а также подтверждает диагноз острой порфирии во время атаки [8]. Оценка биохимических показателей должна проводиться именно в момент острых симптомов, так как в дальнейшем этот уровень может снизиться, особенно при наследственной копропорфирии. У пациентов с ОПП, перенесших атаку с неврологической симптоматикой, уровень порфиринов и предшественников порфиринов обычно остается высоким пожизненно [8].

Таким образом, неврологические симптомы острых порфирий и состояний, сопровождающихся вторичной порфиринурией, могут быть идентичными. В связи с этим особое внимание должно быть уделено правильности применения алгоритма биохимической диагностики, включая не менее чем 5-кратное повышение уровня ПБГ в моче, оцененного на высоте неврологических симптомов. Основные причины ошибок интерпретации включают несвоевременный сбор биологического материала для исследования, незащищенность материала от света, проведение исследований в неспециализированных лабораториях, использование в качестве основного маркера острой порфирии только уровни копро- или уропорфиринов без исследования концентраций предшественников порфиринов – ПБГ и АЛК.

Литература

  1. Ahle G., Wierzba S., Haupts M. et al. Acute left hemispheric syndrome with cortical lesions in a patient with secondary porphyrinuria // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252. – P. 983–984.
  2. Bonkovsky H. L., Barnard G. F. Diagnosis of porphyric syndromes: a practical approach in the era of molecular biology // Semin. Liver Dis. – 1998. – Vol. 18. – P. 57–65.
  3. Crimlisk H. L. The little imitator -porphyria: a neuropsychiatric disorder // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1997. – Vol. 62. – P. 319–328.
  4. Engelhardt K., Trinka E., Franz G. et al. Refractory status epilepticus due to acute hepatic porphyria in a pregnant woman: induced abortion as the sole therapeutic option? // Eur. J. Neurol. – 2004. – Vol. 11. – P. 693–697.
  5. Ford R. E., Ou C.-N., Ellefson R. D. Assay for erythrocyte uroporphyrinogen I synthase activity, with porphobilinogen as a substrate // Clin. Chem. – 1980. – Vol. 26. – P. 1182–1185.
  6. Goren M. B., Chen C. Acute intermittent porphyria with atypical neuropathy // South. Med. J. –1991. – Vol. 84. – P. 668–669.
  7. Jensen M. P., Karoly P. Self-report scales and procedures for assessing pain in adults // Handbook of Pain Assessment / Ed. R. Melzack. – New York: Guildford Press, 1992. – P. 135–151.
  8. Kauppinen R., von und zu Fraunberg M. Molecular and biochemical studies of acute intermittent porphyria in 196 patients and their families // Clin. Chem. –2002. – Vol. 48. – P. 1891–1900.
  9. Kauppinen R. Porphyrias // Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 241– 252.
  10. Li F., Lim C. K., Peters T. J. Analysis of urine and faecal porphyrins by HPLC coupled to an advanced automated sample processor // Biomed. Chromatogr. – 1986. – Vol. 1. – P. 93–94.
  11. Mauzerall D., Granick S. Occurrence and determination of 5-aminolevulinic acid and porphobilinogen in urine // J. Biol. Chem. – 1959. – Vol. 219. – P. 435–446.
  12. Oberndorfer S., Hitzenberger P., Gruber W. et al. Secondary coproporphyrinuria in a patient with the full clinical picture of a hereditary acute hepatic porphyria. A misleading clinical and biochemical course // J. Neurol. – 2002. – Vol. 249. – P. 1325–1326.
  13. Pischik E., Bulyanitsa A., Kazakov V., Kauppinen R. Clinical features predictive of a poor prognosis in acute porphyria // J. Neurol. –2004. – Vol. 251. – P. 1538–1541.
  14. Pischik E., Mehtala S., Kauppinen R. Nine mutations including three novel mutations among Russian patients with acute intermittent porphyria // Hum. Mutat. – 2005. – Vol. 265. – P. 496.
  15. Rimington C. Quantitative determination of porphobilinogen and porphyrin in urine and faeces // Assoc. Clin. Path. Broadsheet. – 1958. – N 21. – P.
  16. Tan E., Kansu T., Zileli T. Severe ptosis without ophtalmoplegia due to porphyric neuropathy // Clin. Neurol. Neurosurg. – 1990. – Vol. 92. – P. 287–288.
  17. Yen P. S., Chen C. J., Lui C. C. et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging of porphyric encephalopathy: a case report // Eur. Neurol. – 2002. – Vol. 48. – P. 119–121.

Источник: Пищик Е.Г., Казаков В.М., Руденко Д.И., Стучевская Т.Р., Посохина В.О., Обрезан А.Г., Кауппинен Р.Вторичная порфиринурия и гипердиагностика наследственных острых порфирий \\ Неврологический журнал. 2012. № 4. С. 13-21.

АВТОРЫ МАТЕРИАЛА

ПОДЕЛИТЬСЯ

Смотрите также
29 декабря 2016 в 14:21
Высокая заболеваемость, смертность и инвалидизация обусловливают чрезвычайную актуальность сердечно-сосудистых заболеваний (CC3) для современной практической медицины. Гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) представляют наибольший интерес для терапевтической практики, так как ГБ наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы, а ИБС одна из ведущих причин инвалидности и смертности населения [1]. Рост заболеваемости ГБ и ИБС в последние десятилетия отмечен во всем мире.

КОММЕНТАРИИ

Ваше сообщение
Разрешеные форматы файлов: jpg, gif, png, zip, doc/docx, pdf.

Суставы. Инструкция по применению
Организм человека представляет собой уникальную конструкцию, где каждый орган или система имеют потрясающие возможности, которые удивляют, а порой даже шокируют.
Снижаем уровень глюкозы в крови: 5 важных продуктов
У 19,3% россиян отмечается повышенный уровень глюкозы в крови, но не настолько высокий, чтобы соответствовать критериям сахарного диабета . Такое состояние специалисты называют предиабетом. Однако это состояние, по мнению специалистов, обратимо, ведь...
Развеиваем миф: все натуральное – безопасно
Натуральные слабительные привлекательны своей доступностью по цене и, казалось бы, своей безопасностью. Действительно ли они без вреда для организма помогают «облегчить» жизнь?
Почему стоит заказывать лекарства онлайн
Традиционный способ приобретения безрецептурных лекарств в аптеке сложно назвать по-настоящему удобным. Чтобы сэкономить свое время и финансы наилучшим выходом будет воспользоваться...